Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Olanzapina

Toksyczność olanzapiny po podaniu pojedynczej dawki

Badania dotyczące toksyczności ostrej olanzapiny wykazały charakterystyczny profil działań niepożądanych typowy dla silnych neuroleptyków. Po doustnym podaniu olanzapiny u gryzoni obserwowano: zmniejszenie aktywności, śpiączkę, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Wyznaczona średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.¹

Psy wykazywały tolerancję na pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy obserwowane u psów obejmowały: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt.²

U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, natomiast dawki wyższe prowadziły do zaburzeń świadomości. Obserwacje te wskazują na silny wpływ olanzapiny na ośrodkowy układ nerwowy przy podaniu ostrym.³

Toksyczność olanzapiny po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności przewlekłej, trwających do 3 miesięcy u myszy oraz do 1 roku u szczurów i psów, wykazano szereg efektów działania olanzapiny. Głównymi obserwowanymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego (OUN), objawy działania antycholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne.⁴

Z czasem rozwijała się tolerancja na hamowanie czynności OUN przez olanzapinę. Przy stosowaniu dużych dawek obserwowano zmniejszenie wskaźników wzrostu u badanych zwierząt.⁵

Odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów obejmowały: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym. Zmiany te ustępowały po zaprzestaniu podawania olanzapiny, co wskazuje na ich odwracalny charakter.⁶

Toksyczność hematologiczna olanzapiny

Wpływ olanzapiny na obraz krwi obserwowany był u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów, a u szczurów niespecyficzne zmniejszenie liczby krążących leukocytów. Pomimo tych obserwacji, nie znaleziono dowodów na działanie cytotoksyczne olanzapiny wobec szpiku kostnego.⁷

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg mc./dobę stwierdzono odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość. Całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny w tych przypadkach było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie zaobserwowano działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego, co sugeruje odwracalność tych zaburzeń.⁸

Toksyczny wpływ olanzapiny na reprodukcję

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina nie wywiera działania teratogennego, co oznacza, że substancja nie powoduje wad rozwojowych u płodów. Niemniej jednak zaobserwowano wpływ na funkcje reprodukcyjne u zwierząt doświadczalnych.⁹

U szczurów poddanych działaniu olanzapiny obserwowano następujące efekty:

• Sedacja przejawiająca się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się¹⁰
• Zaburzenia cykli płciowych już po dawce 1,1 mg/kg mc. (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka)¹¹
• Zmiany parametrów reprodukcyjnych po dawce 3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka)¹²

U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności młodych osobników. Efekty te nie miały jednak charakteru trwałego.¹³

Ocena działania mutagennego olanzapiny

Olanzapina została poddana szczegółowym badaniom pod kątem potencjalnego działania mutagennego. Przeprowadzono pełen zakres testów standardowych, w tym testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy na komórkach ssaków zarówno in vitro, jak i in vivo. We wszystkich przeprowadzonych badaniach olanzapina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego (powodującego uszkodzenia chromosomów).¹⁴

Ocena działania rakotwórczego olanzapiny

Na podstawie wyników długoterminowych badań przeprowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego (karcynogennego). Wyniki te sugerują, że substancja nie zwiększa ryzyka rozwoju nowotworów w warunkach eksperymentalnych u badanych gatunków zwierząt.¹⁵

Wnioski z badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa olanzapiny

Przeprowadzone badania przedkliniczne dostarczyły obszernych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania olanzapiny. Substancja wykazuje profil działań niepożądanych typowy dla silnych neuroleptyków, obejmujący głównie wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Istotne jest, że większość zaobserwowanych zmian miała charakter odwracalny po odstawieniu leku.¹⁶

Nie wykazano działania teratogennego, mutagennego ani rakotwórczego olanzapiny, co jest istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowego stosowania. Wpływ na układ rozrodczy oraz parametry hematologiczne obserwowano jedynie przy dawkach wielokrotnie przekraczających maksymalne dawki stosowane u ludzi.¹⁷

Podsumowując, dane przedkliniczne wskazują na względne bezpieczeństwo stosowania olanzapiny przy zachowaniu odpowiednich dawek terapeutycznych. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy uwzględnić potencjalne działania niepożądane związane z wpływem na poziom prolaktyny oraz układ krwiotwórczy, które zaobserwowano w badaniach na zwierzętach.¹⁸