Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Oksykodon

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania oksykodonu

Oksykodon jest powszechnie stosowanym opioidowym lekiem przeciwbólowym, którego bezpieczeństwo zostało dokładnie zbadane w licznych badaniach przedklinicznych. Poniżej przedstawiono szczegółowy przegląd dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tej substancji, obejmujący wpływ na płodność i rozwój, potencjał teratogenny, genotoksyczny oraz rakotwórczy.¹

Wpływ na płodność i rozwój embrionalny

Badania przedkliniczne wykazały, że oksykodon nie wpływa negatywnie na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów płci męskiej i żeńskiej przy zastosowaniu dawek do 8 mg/kg masy ciała. Substancja ta nie wywołuje również wad rozwojowych u szczurów w dawkach do 8 mg/kg i u królików w dawkach do 125 mg/kg masy ciała.²

Badania na królikach

W przypadku badań przeprowadzonych na królikach, zaobserwowano pewne specyficzne zmiany rozwojowe. Kiedy przeprowadzono indywidualną ocenę statystyczną poszczególnych płodów króliczych, stwierdzono statystycznie istotne, zależne od dawki zwiększenie częstości wad rozwojowych. Dotyczyło to przede wszystkim zwiększonej częstości występowania 27 kręgów przedkrzyżowych oraz dodatkowych par żeber.³

Co istotne, gdy przeprowadzono ocenę statystyczną całych miotów, a nie pojedynczych płodów, stwierdzono zwiększenie liczby kręgów przedkrzyżowych do 27 wyłącznie w grupie zwierząt otrzymujących oksykodon w dawce 125 mg/kg masy ciała. Była to dawka, która wywoływała ciężką farmakotoksyczność u ciężarnych samic królików.⁴

Szczegółowa analiza danych z badań na królikach wykazała następujące fakty:

• Indywidualna ocena płodów wykazała zależne od dawki zwiększenie częstości występowania 27 kręgów przedkrzyżowych oraz dodatkowych par żeber⁵
• Analiza statystyczna całych miotów wykazała zwiększoną częstość występowania tylko 27 kręgów przedkrzyżowych, i to jedynie przy dawce 125 mg/kg⁶
• Dawka 125 mg/kg powodowała poważne działania farmakotoksyczne u ciężarnych samic, co sugeruje, że obserwowane zmiany u płodów mogły być wtórnym następstwem ciężkiej toksyczności u matki⁷

Badania na szczurach – rozwój przed- i poporodowy

W badaniach nad rozwojem przed- i poporodowym szczurów zaobserwowano pewne efekty przy wyższych dawkach oksykodonu:

• Zmniejszenie masy ciała i spożycia pokarmu u matek przy dawkach ≥ 2 mg/kg/dobę w porównaniu do grupy kontrolnej⁸
• W pokoleniu F1 zaobserwowano zmniejszenie masy ciała po podaniu dawki 6 mg/kg/dobę w porównaniu do masy ciała w grupie kontrolnej⁹

Za poziom NOAEL (ang. no observed adverse effect level – poziom bez obserwowanego działania niepożądanego) dla potomstwa F1 uznano dawkę 2 mg/kg masy ciała, natomiast efekt zmniejszenia masy ciała był widoczny przy dawce 6 mg/kg/dobę.¹⁰

Co szczególnie istotne, pomimo obserwowanych zmian w masie ciała, nie stwierdzono wpływu na parametry rozwoju fizycznego, odruchowego i zmysłowego, a także na wskaźniki behawioralne i reprodukcyjne u potomstwa F1.¹¹

Badania nie wykazały wpływu na pokolenie F2 przy żadnej z testowanych dawek oksykodonu.¹²

Potencjał genotoksyczny

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że ryzyko genotoksycznego działania oksykodonu na ludzi jest minimalne lub nie występuje w ogóle przy ogólnoustrojowych stężeniach osiąganych po podaniu dawek terapeutycznych.¹³

Badania mutagenności

Przeprowadzono szereg badań potencjału mutagennego oksykodonu:

1. Testy bakteryjne: Oksykodon nie wykazał działania mutagennego w bakteryjnym teście mutagenności¹⁴
2. Test mikrojądrowy in vivo u myszy: Wyniki były negatywne¹⁵
3. Test chłoniaka mysiego in vitro: Oksykodon dał pozytywną odpowiedź w obecności aktywatora metabolicznego – frakcji S9 wątroby szczura, ale tylko przy dawkach większych niż 25 μg/ml¹⁶

Testy aberracji chromosomowych

Przeprowadzono dwie próby aberracji chromosomalnych in vitro z wykorzystaniem ludzkich limfocytów:

1. W pierwszej próbie:
   • Bez aktywacji metabolicznej – wynik negatywny¹⁷
   • Z aktywacją metaboliczną S9 – wynik pozytywny po 24 godzinach ekspozycji, ale negatywny w innych punktach czasowych oraz po 48 godzinach ekspozycji¹⁸
2. W drugiej próbie: oksykodon nie wykazał potencjału klastogennego zarówno z zastosowaniem aktywacji metabolicznej, jak i bez niej, w żadnym stężeniu i w żadnym punkcie czasowym¹⁹

Należy podkreślić, że chociaż w badaniach in vitro obserwowano pewien potencjał klastogenny, podobnego działania nie stwierdzono w warunkach in vivo, nawet przy zastosowaniu dawek toksycznych.²⁰

Bazując na całości danych z badań genotoksyczności można stwierdzić, że ryzyko działania mutagennego oksykodonu u ludzi w stężeniach terapeutycznych można z odpowiednią pewnością wykluczyć.²¹

Potencjał rakotwórczy

Nie przeprowadzano długoterminowych badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego oksykodonu.²² Brak takich badań tłumaczony jest bogatym doświadczeniem klinicznym ze stosowania tej substancji.²³

W przypadku produktów złożonych zawierających oksykodon i nalokson, przeprowadzono dodatkowe badania. W 2-letnim badaniu przeprowadzonym na szczurach szczepu Sprague-Dawley, oksykodon nie zwiększał częstości występowania nowotworów u samców i samic szczurów po podaniu doustnym dawek do 6 mg/kg m.c./dobę. Należy zaznaczyć, że dawki te były ograniczone przez związane z opioidami efekty farmakologiczne oksykodonu.²⁴

Podsumowanie danych przedklinicznych

Kompleksowa analiza dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oksykodonu wskazuje na akceptowalny profil bezpieczeństwa tej substancji w kontekście jej zastosowania klinicznego:

• Oksykodon nie wykazuje negatywnego wpływu na płodność i wczesny rozwój embrionalny u zwierząt laboratoryjnych przy stosowaniu dawek terapeutycznych²⁵
• Obserwowane zmiany rozwojowe u królików (dodatkowe kręgi przedkrzyżowe, dodatkowe żebra) występowały głównie przy dawkach toksycznych dla matek, co sugeruje pośredni mechanizm działania²⁶
• W badaniach na szczurach zaobserwowano zmniejszenie masy ciała potomstwa przy dawkach powodujących również toksyczność u matek, bez wpływu na parametry rozwojowe²⁷
• Badania genotoksyczności wykazały potencjał klastogenny w niektórych testach in vitro, jednak nie potwierdzono tego efektu w badaniach in vivo²⁸
• Brak jest długoterminowych badań oceniających potencjał rakotwórczy samego oksykodonu, jednak badania na produktach złożonych nie wykazały zwiększonej częstości występowania nowotworów²⁹

Na podstawie przedstawionych danych przedklinicznych można stwierdzić, że oksykodon wykazuje akceptowalny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych. Obserwowane działania niepożądane w badaniach na zwierzętach występowały głównie przy dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane w praktyce klinicznej.³⁰