Właściwości farmakokinetyczne
Oksykodon

Właściwości farmakokinetyczne oksykodonu

Oksykodon jest silnym opioidowym lekiem przeciwbólowym, charakteryzującym się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które mają istotny wpływ na jego działanie terapeutyczne. W porównaniu z morfiną, oksykodon cechuje się wysoką bezwzględną biodostępnością po podaniu doustnym, wynoszącą do 87%, podczas gdy morfina osiąga biodostępność na poziomie około 30%.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania oksykodonu zależy od postaci farmaceutycznej leku. W przypadku preparatów o szybkim uwalnianiu, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 1-1,5 godziny.² Natomiast przy stosowaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wydłuża się do około 3 godzin.³

Wchłanianie oksykodonu z tabletek o przedłużonym uwalnianiu ma często charakter dwufazowy, z początkowym krótkim okresem półtrwania wynoszącym około 0,6 godziny dotyczącym około 40% substancji czynnej oraz dłuższym okresem półtrwania wynoszącym około 6,9 godziny w odniesieniu do około 60% substancji czynnej.⁴

Spożycie posiłku bogatego w tłuszcze zwykle nie wpływa znacząco na całkowitą biodostępność oksykodonu, choć może zwiększać jego maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) nawet o 30% i biodostępność o około 16%.⁵ Zmiany te nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego.

Ważnym aspektem jest zachowanie integralności tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawierające oksykodon nie powinny być kruszone, dzielone ani rozgryzane, gdyż prowadzi to do szybkiego uwalniania oksykodonu i wchłonięcia potencjalnie niebezpiecznej dawki leku z powodu zniszczenia właściwości przedłużonego uwalniania.⁶

Dystrybucja

Po wchłonięciu, oksykodon jest dystrybuowany równomiernie w całym organizmie. W stanie równowagi dynamicznej objętość dystrybucji leku wynosi około 2,6 l/kg.⁷ Wiązanie z białkami osocza waha się w zakresie 38-45%, co jest wartością stosunkowo niską w porównaniu z niektórymi innymi lekami opioidowymi.⁸

Oksykodon przekracza barierę łożyskową i przenika do mleka kobiecego.⁹ Jest to ważna informacja kliniczna, która powinna być uwzględniana przy przepisywaniu leku kobietom w ciąży lub karmiącym piersią.

Metabolizm

Oksykodon jest intensywnie metabolizowany zarówno w jelicie, jak i w wątrobie, głównie przez enzymy cytochromu P450. Główne szlaki metaboliczne obejmują:

• N-demetylację z udziałem izoenzymu CYP3A4, prowadzącą do powstania nieaktywnego noroksykodonu¹⁰
• O-demetylację z udziałem izoenzymu CYP2D6, prowadzącą do powstania aktywnego oksymorfonu¹¹
• Glukuronidację prowadzącą do tworzenia różnych koniugatów glukuronidowych¹²

Badania metaboliczne wykazały, że głównym metabolitem w krążeniu jest noroksykodon, a na drugim miejscu – noroksymorfon. Oksymorfon, choć posiada właściwości przeciwbólowe, występuje w osoczu tylko w niewielkich stężeniach.¹³

Polimorfizm genetyczny CYP2D6 może wpływać na farmakodynamikę oksykodonu. Opisano kilka przypadków osłabionego działania przeciwbólowego u osób ze spowolnionym metabolizmem CYP2D6.¹⁴ Polimorfizm genetyczny oraz interakcje leków modulujących aktywność CYP2D6 oraz CYP3A mają istotny wpływ na przeciwbólową skuteczność i bezpieczeństwo stosowania oksykodonu.

Chinidyna może zmniejszać produkcję oksymorfonu u ludzi, jednak generalnie nie wpływa to istotnie na ogólne właściwości farmakodynamiczne oksykodonu.¹⁵

Eliminacja

Oksykodon i jego metabolity są wydalane głównie z moczem, a w mniejszym stopniu z kałem.¹⁶ Okres półtrwania oksykodonu w fazie eliminacji wynosi zazwyczaj od 4 do 6 godzin.¹⁷ W przypadku form o przedłużonym uwalnianiu, pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny, a stan równowagi zostaje osiągnięty przeciętnie w ciągu jednej doby.¹⁸

Liniowość farmakokinetyczna

Farmakokinetyka oksykodonu wykazuje dobrą liniowość w szerokim zakresie dawek. W przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu, dla dawek od 5 mg do 80 mg wykazano liniowość stężeń w osoczu zarówno pod względem szybkości, jak i zakresu wchłaniania.¹⁹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia oksykodonu we krwi od czasu (AUC) jest przeciętnie o 15% większe niż u młodych pacjentów.²⁰ Bardziej szczegółowe dane wykazują, że u osób starszych wartość AUCτ może wzrosnąć nawet do 118%, wartość Cmax do 114%, a wartość Cmin do 128% w porównaniu z młodymi osobami.²¹

Różnice zależne od płci

Badania farmakokinetyczne wykazały różnice w stężeniach oksykodonu w zależności od płci. U kobiet średnie stężenie oksykodonu w osoczu jest o około 25% wyższe niż u mężczyzn, przy uwzględnieniu różnic w masie ciała.²² Przyczyna tej różnicy nie została jednoznacznie wyjaśniona.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek wpływają istotnie na farmakokinetykę oksykodonu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek od łagodnych do ciężkich obserwuje się zwiększone stężenia oksykodonu i jego metabolitów w osoczu w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek.²³

Wraz z nasileniem zaburzeń czynności nerek zauważalny jest proporcjonalny wzrost parametrów farmakokinetycznych oksykodonu:

²⁴

Okres półtrwania oksykodonu ulega wydłużeniu, co może powodować nasilenie działania leku.²⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby również znacząco wpływają na farmakokinetykę oksykodonu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby od łagodnych do ciężkich obserwuje się zwiększone stężenia oksykodonu i noroksykodonu oraz zmniejszone stężenie oksymorfonu w osoczu w porównaniu do osób z prawidłową funkcją wątroby.²⁶

Zmiany parametrów farmakokinetycznych również zależą od stopnia zaburzenia czynności wątroby:

²⁷

Okres półtrwania oksykodonu w fazie eliminacji może ulec wydłużeniu, co może prowadzić do nasilenia działania leku.²⁸

Implikacje kliniczne

Znajomość właściwości farmakokinetycznych oksykodonu ma istotne znaczenie praktyczne:

• Wysoka biodostępność po podaniu doustnym (do 87%) sprawia, że oksykodon jest skuteczny po podaniu doustnym i wymaga mniejszej korekcji dawki przy zamianie z formy parenteralnej na doustną w porównaniu z morfiną²⁹
• Tabletek o przedłużonym uwalnianiu nie należy kruszyć, dzielić ani rozgryzać z uwagi na ryzyko szybkiego uwolnienia i wchłonięcia potencjalnie niebezpiecznej dawki leku³⁰
• U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy stosować niższe dawki oksykodonu i dokładnie monitorować pacjenta z uwagi na zwiększone ryzyko działań niepożądanych związanych z wyższymi stężeniami leku w osoczu³¹
• U osób w podeszłym wieku oraz u kobiet można spodziewać się wyższych stężeń oksykodonu w osoczu, co może wymagać dostosowania dawkowania³²
• Polimorfizm genetyczny CYP2D6 może wpływać na skuteczność przeciwbólową oksykodonu, szczególnie u osób ze spowolnionym metabolizmem tego enzymu³³