Właściwości farmakokinetyczne
Lopinawir

Właściwości farmakokinetyczne lopinawiru

Właściwości farmakokinetyczne lopinawiru zostały szczegółowo przebadane w kontekście jego zastosowania w preparacie Lopinavir + Ritonavir Accord, gdzie występuje w połączeniu z rytonawirem, który pełni rolę wzmacniacza farmakokinetycznego. Analizy przeprowadzono zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów zakażonych HIV, przy czym nie zaobserwowano istotnych różnic między tymi populacjami.¹

Metabolizm i mechanizm działania

Lopinawir jest prawie całkowicie metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A. Rytonawir, działając jako inhibitor tego enzymu, hamuje metabolizm lopinawiru, co skutkuje zwiększeniem jego stężenia w osoczu. W badaniach klinicznych, po podawaniu lopinawiru z rytonawirem w dawce 400 mg/100 mg dwa razy na dobę, średnie stężenie lopinawiru w osoczu w stanie stacjonarnym było 15-20 razy większe niż stężenie rytonawiru. Jednocześnie stężenia rytonawiru stanowiły mniej niż 7% stężeń uzyskiwanych przy dawce 600 mg dwa razy na dobę samego rytonawiru.²

Mechanizm działania przeciwwirusowego preparatu opiera się głównie na aktywności lopinawiru, co potwierdza fakt, że wartość IC₅₀ lopinawiru jest około 10-krotnie mniejsza niż rytonawiru.³

Wchłanianie

W badaniach farmakokinetycznych po wielokrotnym podawaniu lopinawiru z rytonawirem w dawce 400 mg/100 mg dwa razy na dobę przez 2 tygodnie (bez ograniczeń dietetycznych), zaobserwowano średnie maksymalne stężenie (C_max) lopinawiru w osoczu na poziomie 12,3 ± 5,4 μg/ml. Stężenie to występowało po około 4 godzinach od podania. W stanie stacjonarnym średnie stężenie minimalne przed podaniem dawki porannej wynosiło 8,1 ± 5,7 μg/ml, a wartość AUC lopinawiru w 12-godzinnej przerwie między dawkami wynosiła średnio 113,2 ± 60,5 μg•h/ml.⁴

Należy zaznaczyć, że bezwzględna dostępność biologiczna lopinawiru stosowanego jednocześnie z rytonawirem nie została jednoznacznie ustalona u ludzi.⁵

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Badania wykazały, że podanie lopinawiru z rytonawirem w tabletkach w pojedynczej dawce 400 mg/100 mg wraz z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (872 kcal, z czego 56% z tłuszczu) w porównaniu z podaniem na czczo nie powodowało istotnych zmian parametrów C_max i AUC_inf. Dlatego lopinawir z rytonawirem w tabletkach może być przyjmowany zarówno z posiłkiem, jak i bez posiłku. Dodatkowo zaobserwowano, że podczas przyjmowania z różnorodnymi posiłkami, właściwości farmakokinetyczne preparatu w postaci tabletek wykazują mniejszą zmienność niż w przypadku kapsułek elastycznych.⁶

Dystrybucja

Lopinawir charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – w stanie stacjonarnym wiąże się w około 98-99%. Wykazuje powinowactwo zarówno do kwaśnej glikoproteiny α-1 (AAG), jak i do albuminy, przy czym powinowactwo do AAG jest większe. Istotnym jest, że wiązanie lopinawiru z białkami nie ulega zmianie w całym zakresie stężeń oznaczanych po podaniu lopinawiru z rytonawirem w dawce 400 mg/100 mg dwa razy na dobę i jest podobne zarówno u zdrowych ochotników, jak i u osób zakażonych HIV.⁷

Szczegółowy metabolizm

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że lopinawir podlega przede wszystkim procesom utleniania. Głównym miejscem metabolizmu jest wątroba, gdzie zachodzi on przy udziale cytochromu P450, prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A. Rytonawir, będący silnym inhibitorem tego enzymu, hamuje metabolizm lopinawiru, co prowadzi do zwiększenia jego stężenia w osoczu.⁸

Badania z zastosowaniem lopinawiru znakowanego izotopem ¹⁴C wykazały, że po jednorazowym podaniu lopinawiru z rytonawirem w dawce 400 mg/100 mg, aż 89% radioaktywności oznaczonej w osoczu pochodziło z substancji czynnej. U człowieka zidentyfikowano co najmniej 13 metabolitów lopinawiru powstających w wyniku oksydacji. Główne metabolity o działaniu przeciwwirusowym to para epimerów: 4-okso- i 4-hydroksymetabolit, jednak pochodzą z nich tylko śladowe ilości całkowitej radioaktywności wykrywanej w osoczu.⁹

Interesującym zjawiskiem jest fakt, że rytonawir indukuje enzymy metabolizujące, co prowadzi do indukcji jego własnego metabolizmu i prawdopodobnie również indukcji metabolizmu lopinawiru. W konsekwencji, przy wielokrotnym podawaniu leku, stężenie lopinawiru oznaczane przed podaniem kolejnej dawki zmniejsza się z czasem i stabilizuje się po około 10-14 dniach.¹⁰

Wydalanie

Badania z użyciem lopinawiru znakowanego izotopem ¹⁴C wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki 400 mg/100 mg, w moczu i kale odnajduje się odpowiednio 10,4 ± 2,3% i 82,6 ± 2,5% podanej dawki lopinawiru. W niezmienionej postaci w moczu i kale wydala się odpowiednio około 2,2% i 19,8% podanej dawki. Po wielokrotnym podaniu mniej niż 3% dawki lopinawiru wydalane jest w niezmienionej postaci z moczem.¹¹

Efektywny okres półtrwania lopinawiru (mierzony między wystąpieniem stężenia maksymalnego i minimalnego) w czasie 12-godzinnej przerwy w dawkowaniu wynosi średnio 5-6 godzin. Pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) lopinawiru wynosi od 6 do 7 l/h.¹²

Farmakokinetyka przy dawkowaniu raz na dobę

Farmakokinetykę lopinawiru z rytonawirem podawanego raz na dobę oceniano u pacjentów zakażonych HIV, uprzednio nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W badaniu lopinawir z rytonawirem w dawce 800 mg/200 mg podawano w skojarzeniu z emtrycytabiną (200 mg) i tenofowirem DF (300 mg) jako część schematu dawkowania raz na dobę.¹³

Podczas wielokrotnego podawania lopinawiru z rytonawirem w dawce 800 mg/200 mg raz na dobę przez 2 tygodnie (n=16), bez ograniczeń w przyjmowaniu posiłków, maksymalne stężenie lopinawiru w osoczu (C_max) wynosiło średnio 14,8 ± 3,5 μg/ml i występowało około 6 godzin po podaniu. W stanie stacjonarnym przed podaniem dawki rano średnie stężenie minimalne wynosiło 5,5 ± 5,4 μg/ml. Wartość AUC lopinawiru w 24-godzinnej przerwie między dawkami wynosiła średnio 206,5 ± 89,7 μg•h/ml.¹⁴

Należy zwrócić uwagę, że w porównaniu ze schematem dawkowania dwa razy na dobę, podawanie raz na dobę wiąże się ze zmniejszeniem wartości C_min/C_trough o około 50%.¹⁵

Farmakokinetyka lopinawiru w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci

Dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych lopinawiru u dzieci poniżej 2 lat są ograniczone. Przeprowadzono badania farmakokinetyki lopinawiru z rytonawirem w roztworze doustnym w dawkach (300 mg + 75 mg)/m² pc. oraz (230 mg + 57,5 mg)/m² pc. dwa razy na dobę u 53 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat.¹⁶

W stanie stacjonarnym średnie wartości AUC, C_max i C_min lopinawiru wynosiły odpowiednio 72,6 ± 31,1 μg•h/ml, 8,2 ± 2,9 μg/ml i 3,4 ± 2,1 μg/ml po podaniu lopinawiru z rytonawirem w roztworze doustnym w dawce (230 mg + 57,5 mg)/m² pc. dwa razy na dobę bez newirapiny (n=12). Po podaniu dawki (300 mg + 75 mg)/m² pc. dwa razy na dobę z newirapiną (n=12) wartości te wynosiły odpowiednio 85,8 ± 36,9 μg•h/ml, 10,0 ± 3,3 μg/ml i 3,6 ± 3,5 μg/ml.¹⁷

Co istotne, stężenia lopinawiru w osoczu po zastosowaniu schematu leczenia dawką (230 mg + 57,5 mg)/m² pc. dwa razy na dobę bez newirapiny oraz dawki (300 mg + 75 mg)/m² pc. dwa razy na dobę z newirapiną były podobne do stężeń oznaczonych u dorosłych pacjentów leczonych dawką 400 mg/100 mg dwa razy na dobę bez newirapiny.¹⁸

Płeć, rasa i wiek

Nie prowadzono szczegółowych badań farmakokinetycznych lopinawiru z rytonawirem u pacjentów w podeszłym wieku. U dorosłych pacjentów nie zaobserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z wiekiem lub płcią. Podobnie, nie stwierdzono także różnic zależnych od rasy.¹⁹

Ciąża i okres po porodzie

Przeprowadzono dwa otwarte badania farmakokinetyczne lopinawiru u kobiet ciężarnych zakażonych HIV. W pierwszym badaniu 12 kobiet poniżej 20. tygodnia ciąży otrzymywało początkowo lopinawir z rytonawirem w dawce 400 mg/100 mg dwa razy na dobę. W 30. tygodniu ciąży dawkę zwiększono do 500 mg/125 mg dwa razy na dobę i stosowano do 2 tygodni po porodzie. Stężenia lopinawiru oznaczano w czterech 12-godzinnych okresach: w II trymestrze (20-24 tydzień ciąży), w III trymestrze przed zwiększeniem dawki (30. tydzień), w III trymestrze po zwiększeniu dawki (32. tydzień) oraz 8 tygodni po porodzie. Analizy wykazały, że zwiększenie dawki nie spowodowało istotnego wzrostu stężenia lopinawiru w osoczu.²⁰

W drugim badaniu 19 kobiet w ciąży zakażonych HIV otrzymywało lopinawir z rytonawirem w dawce 400 mg/100 mg dwa razy na dobę jako część skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego, stosowanego również przed zajściem w ciążę. Pobierano serie próbek krwi w celu analizy farmakokinetycznej stężeń całkowitego i niezwiązanego lopinawiru w osoczu przed podaniem dawki oraz w określonych odstępach czasu przez 12 godzin, w II i III trymestrze, bezpośrednio po porodzie oraz przez 4-6 tygodni po porodzie u kobiet kontynuujących leczenie.²¹

^22
23

Niewydolność nerek

Właściwości farmakokinetyczne lopinawiru z rytonawirem nie były badane u pacjentów z niewydolnością nerek. Ponieważ w przypadku lopinawiru klirens nerkowy jest nieistotny dla całkowitej eliminacji leku, zmniejszenie klirensu całkowitego u pacjentów z niewydolnością nerek jest mało prawdopodobne.²⁴

Niewydolność wątroby

Przeprowadzono badania parametrów farmakokinetycznych lopinawiru w stanie stacjonarnym u pacjentów zakażonych HIV z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, które porównano z analogicznymi parametrami u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Pacjentom podawano wielokrotnie lopinawir z rytonawirem w dawce 400 mg/100 mg dwa razy na dobę. Zaobserwowano niewielkie zwiększenie całkowitego stężenia lopinawiru o około 30%, jednak uznano, że nie ma to istotnego znaczenia klinicznego.²⁵