Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lopinawir

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lopinawiru

Badania przedkliniczne lopinawiru dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tej substancji, która jest składnikiem produktu leczniczego Lopinavir + Ritonavir Accord. Kompleksowe badania toksykologiczne na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych pozwoliły zidentyfikować narządy docelowe oraz potencjalne zagrożenia związane ze stosowaniem tej substancji.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych u gryzoni i psów określono główne narządy docelowe dla lopinawiru. Zidentyfikowano wpływ na wątrobę, nerki, tarczycę, śledzionę oraz krążące we krwi obwodowej krwinki czerwone.²

Wpływ na wątrobę

Zmiany w wątrobie charakteryzowały się obrzękiem komórek z ogniskowym zwyrodnieniem. Warto podkreślić, że stopień narażenia wywołujący te zmiany był porównywalny z narażeniem występującym klinicznie u człowieka lub nawet mniejszy, jednakże dawki podawane zwierzętom były ponad 6-krotnie większe od zalecanej dawki klinicznej.³

Wpływ na nerki

Zmiany w nerkach obserwowano jedynie u myszy, u których narażenie na dawki co najmniej 2-krotnie większe od stosowanych u ludzi powodowało niewielkie zwyrodnienie kanalików nerkowych. Co istotne, nie stwierdzono zmian w nerkach u szczurów i psów.⁴

Wpływ na tarczycę

U szczurów zaobserwowano, że zmniejszenie stężenia tyroksyny w surowicy powodowało zwiększenie uwalniania hormonu tyreotropowego (TSH), co w konsekwencji prowadziło do przerostu komórek pęcherzykowych tarczycy. Należy podkreślić, że zmiany te ustępowały po zaprzestaniu podawania substancji czynnej i nie występowały u myszy i psów.⁵

Wpływ na komórki krwi i śledzionę

W badaniach hematologicznych u szczurów obserwowano anizocytozę i poikilocytozę z ujemnym odczynem Coombsa. Zjawisk tych nie stwierdzono u myszy ani u psów. Dodatkowo, tylko u szczurów odnotowano powiększenie śledziony z towarzyszącą histiocytozą, podczas gdy nie zaobserwowano tego efektu u innych badanych gatunków.⁶

Wpływ na parametry lipidowe

Badania wykazały zróżnicowany wpływ lopinawiru na profil lipidowy u różnych gatunków zwierząt. Stężenie cholesterolu w surowicy było zwiększone u gryzoni, natomiast nie zaobserwowano tego efektu u psów. Z kolei podwyższone stężenie triglicerydów odnotowano wyłącznie u myszy.⁷

Badania elektrofizjologiczne i wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach in vitro oceniających potencjalny wpływ lopinawiru na funkcje serca wykazano, że najwyższe badane stężenia lopinawiru z rytonawirem powodowały 30% hamowanie sklonowanych ludzkich kanałów potasowych wyizolowanych z mięśnia sercowego (HERG). Stężenia te odpowiadały 7-krotnej wartości całkowitego stężenia lopinawiru i 15-krotnej wartości maksymalnego stężenia wolnego lopinawiru w osoczu u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki leczniczej.⁸

Co istotne, w podobnym stężeniu lopinawir z rytonawirem nie powodował spowolnienia repolaryzacji włókien Purkinjego w sercu psa. Ponadto, w mniejszych stężeniach nie obserwowano istotnego hamowania przepływu jonów potasowych (HERG).⁹

Badania dystrybucji leku w tkankach przeprowadzone na szczurach nie wykazały istotnej retencji lopinawiru w mięśniu sercowym. Po 72 godzinach wartość AUC w mięśniu sercowym wynosiła około 50% wartości AUC mierzonej w osoczu, co sugeruje, że stężenie lopinawiru w mięśniu sercowym prawdopodobnie nie będzie istotnie większe od stężenia w osoczu.¹⁰

W badaniach elektrokardiograficznych u psów zaobserwowano wyraźny załamek U, któremu towarzyszyło wydłużenie odstępu PR oraz bradykardia. Zmiany te przypisano zaburzeniom elektrolitowym. Chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji nieklinicznych nie jest w pełni poznane, nie można wykluczyć potencjalnego wpływu lopinawiru na serce u ludzi.¹¹

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Badania na szczurach wykazały, że podawanie lopinawiru w dawkach toksycznych dla samic powodowało działanie toksyczne na zarodek i płód, objawiające się:¹²

• utratą ciąży
• zmniejszoną zdolnością do życia płodów
• zmniejszeniem masy ciała płodów
• zwiększoną częstością zmian kośćca

¹³

Dodatkowo obserwowano toksyczny wpływ na rozwój postnatalny, przejawiający się zmniejszoną przeżywalnością młodych. Co istotne, ogólnoustrojowe narażenie na lopinawir z rytonawirem w dawkach toksycznych dla matki, które wpływały na rozwój zarodka i płodu, było mniejsze niż podczas stosowania dawek leczniczych u ludzi.¹⁴

Potencjał rakotwórczy i mutagenny

Badania rakotwórczości

Długotrwałe badania rakotwórczości lopinawiru z rytonawirem przeprowadzone na myszach wykazały niegenotoksyczną, mitogenną indukcję guzów wątroby, co uznaje się za zjawisko o niewielkim znaczeniu dla oceny ryzyka u człowieka. W równoległych badaniach przeprowadzonych na szczurach nie wykazano działania rakotwórczego.¹⁵

Badania genotoksyczności

Kompleksowa ocena potencjału genotoksycznego lopinawiru z rytonawirem przeprowadzona została z wykorzystaniem szeregu testów in vitro i in vivo. Badania te obejmowały:¹⁶

• test bakteryjnej odwrotnej mutacji Amesa
• test na komórkach mysiego chłoniaka
• test mikrojądrowy w komórkach myszy
• testy aberracji chromosomalnych na limfocytach ludzkich

¹⁷

Wyniki wszystkich przeprowadzonych badań genotoksyczności nie wykazały działania mutagennego ani uszkadzającego chromosomy, co świadczy o niskim potencjale genotoksycznym lopinawiru z rytonawirem.¹⁸