Interakcje
Lopinawir

Interakcje lopinawiru z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Lopinawir, stanowiący aktywny składnik produktów leczniczych takich jak Lopinavir + Ritonavir Accord, wykazuje istotne właściwości farmakokinetyczne wpływające na jego interakcje z innymi lekami. W połączeniu z rytonawirem, lopinawir działa jako inhibitor izoenzymu CYP3A cytochromu P450 in vitro. Podawanie lopinawiru/rytonawiru razem z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez izoenzym CYP3A może prowadzić do zwiększenia stężeń tych leków w osoczu, co z kolei może nasilić lub wydłużyć ich działania lecznicze oraz niepożądane¹.

W stężeniach o znaczeniu klinicznym, lopinawir i rytonawir nie hamują aktywności izoenzymów CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 lub CYP1A2, co ogranicza zakres potencjalnych interakcji z lekami metabolizowanymi przez te enzymy².

Wykazano również, że in vivo lopinawir/rytonawir indukuje własny metabolizm oraz zwiększa biotransformację niektórych produktów leczniczych metabolizowanych z udziałem izoenzymów cytochromu P450 (w tym CYP2C9 i CYP2C19) oraz w wyniku sprzęgania z kwasem glukuronowym. Zjawisko to może prowadzić do zmniejszenia stężeń w osoczu leków podawanych jednocześnie, co w konsekwencji może obniżać ich skuteczność terapeutyczną³.

Przeciwwskazania dotyczące interakcji lekowych

Istnieją produkty lecznicze, których jednoczesne podawanie z lopinawirem/rytonawirem jest przeciwwskazane ze względu na spodziewane znaczne interakcje oraz ryzyko ciężkich działań niepożądanych. Do leków tych należą m.in.:

• Alfuzosyna – ze względu na hamowanie aktywności izoenzymu CYP3A, które może prowadzić do zwiększenia ryzyka niedociśnienia tętniczego⁴
• Amiodaron, dronedaron – przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko arytmii i innych ciężkich działań niepożądanych⁵
• Kwas fusydowy w leczeniu dermatologicznym – przeciwwskazany ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych kwasu fusydowego, zwłaszcza rabdomiolizy⁶
• Pimozyd – przeciwwskazany z uwagi na zwiększone ryzyko poważnych zaburzeń hematologicznych⁷
• Midazolam podawany doustnie – przeciwwskazany ze względu na ryzyko znacznego przedłużenia działania sedatywnego i depresji oddechowej⁸
• Lowastatyna, symwastatyna – przeciwwskazane ze względu na znaczne zwiększenie stężeń w osoczu, co może prowadzić do miopatii i rabdomiolizy⁹
• Lomitapid – przeciwwskazany ze względu na znaczne zwiększenie ekspozycji (około 27-krotne) spowodowane hamowaniem CYP3A4¹⁰
• Ranolazyna – przeciwwskazana z uwagi na oczekiwane zwiększenie stężeń tej substancji¹¹
• Elbaswir/grazoprewir – przeciwwskazane ze względu na znaczne zwiększenie stężeń tych leków¹²
• Glekaprewir/pibrentaswir – przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka wzrostu aktywności AlAT¹³
• Neratynib – przeciwwskazany z powodu ryzyka ciężkich reakcji, w tym hepatotoksyczności¹⁴

Interakcje z lekami przeciwwirusowymi

Lopinawir wchodzi w istotne interakcje z wieloma lekami przeciwwirusowymi, co wymaga dostosowania dawkowania:

Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI):

• Tenofowir – może dochodzić do zwiększenia stężeń tenofowiru (AUC: ↑ 32%, Cmin: ↑ 51%), co może nasilać działania niepożądane związane z jego stosowaniem, w tym zaburzenia czynności nerek¹⁵
• Abakawir, zydowudyna – stężenia mogą zmniejszyć się w wyniku zwiększenia przez lopinawir/rytonawir sprzęgania z kwasem glukuronowym, jednak znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane¹⁶

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI):

• Efawirenz – powoduje zmniejszenie stężeń lopinawiru (AUC: ↓ 20%, Cmin: ↓ 42%), co wymaga zwiększenia dawki lopinawiru/rytonawiru do 500/125 mg dwa razy na dobę¹⁷
• Newirapina – również zmniejsza stężenia lopinawiru (AUC: ↓ 27%, Cmin: ↓ 51%), co wymaga podobnego dostosowania dawki¹⁸
• Rylpiwiryna – lopinawir/rytonawir zwiększa stężenia rylpiwiryny (AUC: ↑ 52%, Cmin: ↑ 74%), ale nie jest konieczna zmiana dawkowania¹⁹

Antagonista receptora CCR5 HIV i inhibitory integrazy:

• Marawirok – lopinawir/rytonawir znacząco zwiększa stężenia marawiroku (AUC: ↑ 295%), co wymaga zmniejszenia dawki marawiroku do 150 mg dwa razy na dobę²⁰
• Raltegrawir – nie wymaga dostosowania dawki²¹

Interakcje z lekami przeciwgrzybiczymi

Leki przeciwgrzybicze, które są metabolizowane przez CYP3A, mogą osiągać wyższe stężenia podczas jednoczesnego stosowania z lopinawirem/rytonawirem:

• Ketokonazol i itrakonazol – stężenia w surowicy mogą wzrastać, co może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych; nie zaleca się stosowania dużych dawek tych leków (>200 mg na dobę)^{200 mg na dobę).”>22}
• Worykonazol – interakcja z lopinawirem/rytonawirem może prowadzić do zmniejszenia stężeń worykonazolu, jednak dokładny mechanizm i znaczenie kliniczne nie są w pełni określone²³

Interakcje z lekami przeciwdrgawkowymi

Leki przeciwdrgawkowe wykazują złożone interakcje z lopinawirem/rytonawirem, które mogą wymagać monitorowania stężeń lub dostosowania dawki:

• Fenytoina – stężenia w stanie stacjonarnym mogą umiarkowanie zmniejszyć się, ponieważ lopinawir/rytonawir indukuje izoenzymy CYP2C9 i CYP2C19; jednocześnie fenytoina może zmniejszać stężenia lopinawiru poprzez indukcję CYP3A²⁴
• Karbamazepina i fenobarbital – stężenia karbamazepiny mogą się zwiększać z powodu hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir, natomiast stężenia lopinawiru mogą się zmniejszać wskutek indukcji CYP3A przez karbamazepinę i fenobarbital²⁵
• Lamotrygina – lopinawir/rytonawir zmniejsza stężenia lamotryginy (AUC: ↓ 50%, Cmax: ↓ 46%, Cmin: ↓ 56%) z powodu indukcji glukuronidacji; może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy w przypadku dołączenia lopinawiru/rytonawiru do terapii²⁶

Interakcje z lekami kardiologicznymi

Leki kardiologiczne często wchodzą w istotne interakcje z lopinawirem/rytonawirem:

• Digoksyna – stężenia mogą się zwiększać z powodu hamowania glikoproteiny P (P-gp) przez lopinawir/rytonawir; z biegiem czasu, w miarę indukcji P-gp, stężenia digoksyny mogą się zmniejszać²⁷
• Leki przeciwarytmiczne (beprydyl, lidokaina, chinidyna) – wymagają ostrożności podczas jednoczesnego stosowania z lopinawirem/rytonawirem ze względu na możliwość zwiększenia ich stężeń²⁸
• Leki blokujące kanał wapniowy (felodypina, nifedypina, nikardypina) – stężenia mogą być zwiększone wskutek hamowania CYP3A, zaleca się monitorowanie działań terapeutycznych i niepożądanych²⁹

Interakcje z lekami przeciwnowotworowymi

Wiele leków przeciwnowotworowych, szczególnie inhibitorów kinazy tyrozynowej, metabolizowanych przez CYP3A, może osiągać znacznie wyższe stężenia podczas jednoczesnego stosowania z lopinawirem/rytonawirem:

• Abemacyklib – należy unikać jednoczesnego podawania; jeśli jest konieczne, należy dostosować dawkę abemacyklibu i monitorować działania niepożądane³⁰
• Dasatynib, nilotynib, winkrystyna, winblastyna – istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych spowodowane zwiększeniem stężeń w wyniku hamowania CYP3A4³¹
• Ibrutynib – należy unikać podawania w skojarzeniu; jeśli konieczne, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg i dokładnie monitorować pacjenta³²
• Wenetoklaks – stężenia mogą być znacząco zwiększone, co podnosi ryzyko zespołu rozpadu guza; po ukończeniu fazy stopniowego zwiększania dawki, dawkę wenetoklaksu należy zmniejszyć o co najmniej 75%³³

Interakcje z lekami zmniejszającymi stężenie lipidów

Statyny metabolizowane przez CYP3A wykazują szczególnie istotne interakcje z lopinawirem/rytonawirem:

• Atorwastatyna – stężenia mogą znacząco wzrastać (AUC: ↑ 5,9-krotne); nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków, a jeśli jest konieczne, należy stosować najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i dokładnie monitorować bezpieczeństwo³⁴
• Rozuwastatyna – obserwuje się zwiększenie stężeń (AUC: ↑ 2-krotne), pomimo że metabolizm rozuwastatyny zasadniczo nie zależy od CYP3A4; mechanizm tej interakcji może wynikać z działania hamującego na białka transportowe³⁵
• Prawastatyna i fluwastatyna – nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji, ponieważ metabolizm tych leków w mniejszym stopniu zależy od CYP3A; są to preferowane statyny do stosowania z lopinawirem/rytonawirem³⁶

Interakcje z lekami przeciwmykobakteryjnymi

Leki stosowane w leczeniu zakażeń mykobakteryjnych mogą wchodzić w istotne interakcje z lopinawirem/rytonawirem:

• Ryfabutyna – stężenia znacząco wzrastają (AUC: ↑ 5,7-krotne); zaleca się zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg 3 razy w tygodniu i monitorowanie działań niepożądanych, takich jak neutropenia i zapalenie błony naczyniowej oka³⁷
• Ryfampicyna – powoduje znaczne zmniejszenie stężenia lopinawiru poprzez indukcję CYP3A; nie zaleca się jednoczesnego stosowania, a jeśli jest konieczne, wymagane jest zwiększenie dawki lopinawiru/rytonawiru i dokładne monitorowanie³⁸
• Bedakilina – obserwuje się zwiększenie ekspozycji na bedakilinę (AUC: ↑ 22%); należy unikać stosowania skojarzenia z lopinawirem/rytonawirem, a jeśli korzyści przewyższają ryzyko, konieczne jest częstsze monitorowanie EKG i aktywności aminotransferaz³⁹

Interakcje z alkoholem

Interakcje lopinawiru/rytonawiru z alkoholem nie zostały dokładnie przebadane i nie są bezpośrednio opisane w dostępnych danych klinicznych. Jednakże, biorąc pod uwagę mechanizm działania i metabolizm lopinawiru i rytonawiru, należy mieć na uwadze kilka istotnych aspektów:

• Lopinawir i rytonawir są metabolizowane głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450, a alkohol może wpływać na aktywność tego enzymu, potencjalnie zmieniając stężenia leku w osoczu⁴⁰
• Zarówno lopinawir/rytonawir, jak i alkohol mogą wywoływać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, a ich jednoczesne stosowanie może nasilać te dolegliwości
• Alkohol może nasilać działanie hepatotoksyczne niektórych leków, a ponieważ lopinawir/rytonawir może wpływać na funkcję wątroby, jednoczesne spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby
• Rytonawir, składnik preparatu, może hamować metabolizm alkoholu, co potencjalnie może prowadzić do zwiększenia jego stężenia we krwi i nasilenia działania

W związku z powyższym, zaleca się ostrożność podczas spożywania alkoholu przez pacjentów leczonych lopinawirem/rytonawirem. Pacjenci powinni być świadomi możliwości nasilenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz wątroby. W przypadku konieczności przyjmowania innych leków metabolizowanych przez CYP3A4, jednoczesne spożycie alkoholu może dodatkowo komplikować interakcje lekowe.

Szczegółowa tabela interakcji

Najistotniejsze klinicznie interakcje

Spośród wszystkich opisanych interakcji, szczególną uwagę należy zwrócić na te, które mogą prowadzić do poważnych konsekwencji klinicznych:

• Interakcje z lekami kardiologicznymi (amiodaron, dronedaron) – ze względu na ryzyko zaburzeń rytmu serca⁴¹
• Interakcje ze statynami (lowastatyna, symwastatyna) – ze względu na ryzyko miopatii i rabdomiolizy⁴²
• Interakcje z lekami przeciwwirusowymi działającymi na HCV (elbaswir/grazoprewir, glekaprewir/pibrentaswir) – ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia stężeń tych leków i potencjalnej hepatotoksyczności⁴³
• Interakcje z lekami przeciwnowotworowymi – ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych lub zespołu rozpadu guza⁴⁴
• Interakcje z ryfampicyną – ze względu na możliwe znaczne zmniejszenie skuteczności lopinawiru⁴⁵

Zalecenia dotyczące monitorowania interakcji

Ze względu na złożony profil interakcji lopinawiru/rytonawiru, w przypadku stosowania terapii skojarzonej zaleca się:

• Dokładną analizę potencjalnych interakcji przed dołączeniem nowego leku do terapii opartej na lopinawirze/rytonawirze
• Regularne monitorowanie kliniczne pacjentów pod kątem skuteczności terapii i działań niepożądanych
• W wybranych przypadkach, monitorowanie stężeń leków w osoczu (np. digoksyna, karbamazepina, lamotrygina)
• Systematyczną ocenę funkcji wątroby i nerek, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu leków o potencjale hepatotoksycznym lub nefrotoksycznym
• Edukację pacjentów odnośnie konieczności konsultowania z lekarzem stosowania jakichkolwiek dodatkowych leków, w tym preparatów dostępnych bez recepty i suplementów ziołowych