Właściwości farmakodynamiczne
Lopinawir

Mechanizm działania lopinawiru

Lopinawir jest kluczową substancją czynną odpowiedzialną za działanie przeciwwirusowe w preparatach zawierających połączenie lopinawiru z rytonawirem. Jest on inhibitorem proteaz HIV-1 i HIV-2, a jego mechanizm działania polega na hamowaniu proteazy wirusa HIV, co zapobiega rozszczepieniu kompleksu poliproteinowego gag-pol. W rezultacie powstają niedojrzałe, niezdolne do zakażania cząsteczki wirusa. Rytonawir natomiast pełni funkcję wzmacniającą właściwości farmakokinetyczne lopinawiru, a nie jest głównym czynnikiem przeciwwirusowym w tym połączeniu.¹

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Działanie przeciwwirusowe lopinawiru zostało szczegółowo zbadane w warunkach laboratoryjnych. Testy przeprowadzono na różnych liniach komórkowych, w tym na liniach komórek limfoblastycznych oraz limfocytach krwi obwodowej. Badania wykazały wysoką skuteczność lopinawiru przeciwko różnym szczepom HIV. Bez ludzkiej surowicy średnia wartość stężenia skutecznego (IC₅₀) lopinawiru przeciw pięciu laboratoryjnym szczepom HIV-1 wynosiła 19 nM. W przypadku wirusa HIV-1_IIIB w komórkach MT4, wartość IC₅₀ wynosiła 17 nM bez ludzkiej surowicy i 102 nM w obecności 50% ludzkiej surowicy. Natomiast w badaniach z izolatami klinicznymi HIV-1, średnia wartość IC₅₀ była jeszcze niższa i wynosiła 6,5 nM bez ludzkiej surowicy, co świadczy o wysokiej aktywności przeciwwirusowej tej substancji.²

Wpływ na elektrokardiogram

Ważnym aspektem farmakodynamicznym lopinawiru jest jego wpływ na parametry elektrokardiograficzne. W randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem 39 zdrowych dorosłych oceniano wpływ lopinawiru z rytonawirem na odstęp QTcF. W badaniu wykonano 10 pomiarów w ciągu 12 godzin. Zaobserwowano, że maksymalne średnie różnice QTcF w porównaniu do placebo wynosiły 3,6 ms dla dawki 400 mg + 100 mg dwa razy na dobę oraz 13,1 ms dla dawki 800 mg + 200 mg dwa razy na dobę (większej od leczniczej). Co istotne, stwierdzono również wydłużenie zespołu QRS o 6-9,5 ms przy podawaniu dużej dawki lopinawiru z rytonawirem, co przyczyniało się do ogólnego wydłużenia odstępu QT.³

Oba schematy dawkowania powodowały, że narażenie w 3. dniu było około 1,5 i 3-krotnie większe od obserwowanego w stanie stacjonarnym po podawaniu zalecanych dawek LPV/r raz na dobę lub dwa razy na dobę. U żadnego z uczestników badania nie zaobserwowano zwiększenia QTcF ≥ 60 ms w porównaniu do wartości początkowej ani odstępu QTcF przekraczającego potencjalnie istotną klinicznie wartość progową 500 ms.⁴

Ponadto, w tym samym badaniu zaobserwowano także niewielkie wydłużenie odstępu PR u osób otrzymujących lopinawir z rytonawirem. Średnia zmiana wartości początkowych odcinka PR wynosiła od 11,6 ms do 24,4 ms w okresie 12 godzin po podaniu dawki. Maksymalna wartość odstępu PR wynosiła 286 ms, ale nie obserwowano przypadków bloku serca II° lub III°.⁵

Oporność na lopinawir

Selekcja oporności in vitro

Badania nad opornością na lopinawir prowadzono zarówno w warunkach in vitro, jak i w badaniach klinicznych. W badaniach in vitro dokonano pasaży HIV-1 z użyciem samego lopinawiru oraz lopinawiru i rytonawiru w stosunku stężeń odpowiadającym zakresowi stężeń osiąganych w osoczu podczas terapii. Analizy genotypowe i fenotypowe wirusów wyselekcjonowanych w tych pasażach wykazały, że rytonawir w badanych stężeniach nie wpływa istotnie na selekcję opornych na lopinawir wirusów.⁶

Analiza oporności u pacjentów nie poddawanych uprzednio leczeniu przeciwretrowirusowemu

W badaniach klinicznych, w których analizowano ograniczoną liczbę wyizolowanych szczepów, nie obserwowano selekcji oporności na lopinawir u pacjentów nieleczonych uprzednio, którzy nie wykazywali istotnej początkowej oporności na inhibitory proteazy.⁷

Analiza oporności u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami proteazy

Selekcję oporności na lopinawir u pacjentów leczonych uprzednio bez powodzenia inhibitorem proteazy badano na podstawie analizy kolejnych izolatów od 19 pacjentów z dwóch badań fazy II i jednego badania fazy III. U tych pacjentów wystąpiła niepełna supresja wirusologiczna lub nawrót wiremii po początkowej odpowiedzi na leczenie lopinawirem i rytonawirem. Analiza wykazała narastającą oporność in vitro w porównaniu wartości początkowych i wartości po nawrocie wiremii, definiowaną jako pojawienie się nowych mutacji lub dwukrotne zwiększenie fenotypowej oporności na lopinawir.⁸

Narastająca oporność występowała najczęściej u osób, u których izolaty wyjściowe wykazywały kilka mutacji związanych ze stosowaniem inhibitora proteazy, ale ich wrażliwość na lopinawir była zmniejszona mniej niż 40-krotnie. Najczęściej pojawiającymi się mutacjami były V82A, I54V i M46I. Obserwowano również mutacje L33F, I50V i V32I w połączeniu z I47V/A. W porównaniu do izolatów wyjściowych, 19 izolatów wykazało 4,3-krotne zwiększenie wartości IC₅₀, a w porównaniu do wirusów typu dzikiego od 6,2 do 43-krotne.⁹

Genotypowe korelacje zmniejszonej wrażliwości na lopinawir

Przeprowadzono szczegółowe badania korelacji genotypowych związanych ze zmniejszoną wrażliwością na lopinawir. Oceniano działanie przeciwwirusowe lopinawiru przeciw 112 izolatom klinicznym pochodzącym od pacjentów leczonych bez powodzenia jednym lub kilkoma inhibitorami proteazy. Zidentyfikowano szereg mutacji proteazy HIV związanych ze zmniejszoną wrażliwością in vitro na lopinawir:¹⁰

• L10F/I/R/V
• K20M/R
• L24I
• M46I/L
• F53L
• I54L/T/V
• L63P
• A71I/L/T/V
• V82A/F/T
• I84V
• L90M

¹¹

Mediana wartości IC₅₀ lopinawiru przeciw izolatom z różną liczbą mutacji w powyższych pozycjach aminokwasów wynosiła:

• dla 0-3 mutacji – 0,8-krotność w porównaniu do HIV typu dzikiego
• dla 4-5 mutacji – 2,7-krotność
• dla 6-7 mutacji – 13,5-krotność
• dla 8-10 mutacji – 44,0-krotność

¹²

W szesnastu wirusach, które wykazywały >20-krotną zmianę wrażliwości, mutacje występowały głównie w pozycjach 10, 54, 63 plus 82 i (lub) 84. Ponadto wirusy te zawierały średnio 3 mutacje w pozycjach aminokwasów 20, 24, 46, 53, 71 i 90. Oprócz wyżej wymienionych mutacji, także mutacje V32I i I47A obserwowano w wirusach o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir pochodzących od pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy, a mutacje I47A i L76V stwierdzono w izolatach o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir uzyskanych po nawrocie wiremii u pacjentów leczonych tym lekiem. ^{20-krotną zmianę wrażliwości, mutacje wystąpiły w pozycjach 10, 54, 63 plus 82 i (lub) 84. Ponadto, wirusy te zawierały średnio 3 mutacje w pozycjach aminokwasów 20, 24, 46, 53, 71 i 90. Poza mutacjami opisanymi powyżej, mutacje V32I i I47A obserwowano w wyizolowanych po nawrocie wiremii wirusach ze zmniejszoną wrażliwością na lopinawir, pochodzących od pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy i otrzymujących aktualnie lopinawir z rytonawirem. Natomiast mutacje I47A i L76V stwierdzono w izolatach o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir, uzyskanych po nawrocie wiremii od pacjentów leczonych lopinawirem i rytonawirem.”>13}

Oporność krzyżowa

Przeprowadzono analizę oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy w 18 izolatach, które wykazywały narastającą oporność na lopinawir podczas leczenia preparatem zawierającym lopinawir z rytonawirem. Wartość IC₅₀ lopinawiru dla tych 18 izolatów zwiększyła się od początku badania do momentu nawrotu wiremii odpowiednio 6,9-krotnie i 63-krotnie (mediana) w porównaniu do wirusa typu dzikiego.¹⁴

Wirusy wyizolowane po nawrocie wiremii albo zachowały oporność (jeśli wykazywały ją na początku), albo rozwinęły istotną oporność krzyżową na indynawir, sakwinawir i atazanawir. Stwierdzono natomiast tylko nieznaczne zmniejszenie aktywności amprenawiru – wartości IC₅₀ dla wirusów wyizolowanych na początku i po nawrocie wiremii zwiększyły się odpowiednio 3,7-krotnie i 8-krotnie (mediana). Co interesujące, wyizolowane wirusy zachowały wrażliwość na typranawir, z wartościami IC₅₀ zwiększonymi jedynie 1,9-krotnie i 1,8-krotnie (mediana) dla izolatów początkowych i powiremicznych.¹⁵

Efektywność kliniczna lopinawiru w badaniach klinicznych

Pacjenci uprzednio nieleczeni przeciwretrowirusowo

Badanie M98-863 było randomizowanym badaniem przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym uczestniczyło 653 pacjentów nieotrzymujących wcześniej leków przeciwretrowirusowych. Badanie porównywało skuteczność lopinawiru z rytonawirem (400/100 mg dwa razy na dobę) z nelfinawirem (750 mg trzy razy na dobę), podawanych razem ze stawudyną i lamiwudyną. Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 259 komórek/mm³, a średni początkowy poziom RNA HIV-1 w osoczu 4,9 log₁₀ kopii/ml.¹⁶

Po 48 tygodniach leczenia osiągnięto następujące wyniki:

<sup data-drug="Lopinavir + Ritonavir Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 1. RNA HIV < 400 kopii/ml* RNA HIV 17

Podczas badania zaobserwowano, że u 113 pacjentów leczonych nelfinawirem i 74 pacjentów leczonych lopinawirem z rytonawirem w okresie od 24. do 96. tygodnia leczenia włącznie, poziom RNA HIV był powyżej 400 kopii/ml. Przeprowadzono analizę oporności u 96 pacjentów z grupy nelfinawiru i 51 pacjentów z grupy lopinawiru z rytonawirem. Oporność na nelfinawir, zdefiniowaną jako obecność mutacji D30N lub L90M w proteazie, zaobserwowano u 41 z 96 (43%) pacjentów. Co istotne, oporności na lopinawir (definiowanej jako obecność jakichkolwiek pierwotnych lub czynnych miejsc mutacji w proteazie) nie zaobserwowano u żadnego z 51 pacjentów (0%).¹⁸

Pacjenci uprzednio leczeni przeciwretrowirusowo

Badanie M06-802 było randomizowanym, otwartym badaniem klinicznym porównującym bezpieczeństwo, tolerancję i działanie przeciwretrowirusowe lopinawiru z rytonawirem w postaci tabletek stosowanych raz (800 mg + 200 mg) i dwa razy na dobę (400 mg + 100 mg) u 599 osób z wykrywalnym mianem wirusa, otrzymujących aktualnie leczenie przeciwwirusowe. Pacjenci nie byli wcześniej leczeni lopinawirem z rytonawirem. Losowo przydzielono ich w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej lek raz na dobę (n=300) lub dwa razy na dobę (n=299).¹⁹

Pacjentom podawano co najmniej dwa wybrane przez badacza nukleozydowe lub nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Zakwalifikowana do badania populacja była umiarkowanie doświadczona w leczeniu inhibitorami proteazy – ponad połowa pacjentów nie była nigdy wcześniej leczona tymi lekami, a u około 80% pacjentów występował szczep z mniej niż 3 mutacjami opornymi na inhibitory proteazy. Średni wiek uczestników badania wynosił 41 lat, 51% stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 66% to mężczyźni. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 254 komórek/mm³, a średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu 4,3 log₁₀ kopii/ml.²⁰

Po 48 tygodniach leczenia wyniki prezentowały się następująco:

²¹

W czasie 48 tygodni badania genotypową analizę oporności przeprowadzono u 75 pacjentów z grupy otrzymującej lek raz na dobę i u 75 pacjentów otrzymujących lek dwa razy na dobę, u których stwierdzono niepełną odpowiedź wirusologiczną. W grupie otrzymującej produkt raz na dobę u 6/75 (8%) pacjentów wykryto nowe pierwotne miejsca mutacji związanej ze stosowaniem inhibitora proteazy (kodony 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), podobnie jak u 12/77 (16%) pacjentów z grupy otrzymującej produkt dwa razy na dobę.²²

Stosowanie u dzieci

Badanie M98-940 było otwartym badaniem klinicznym, w którym oceniano lopinawir z rytonawirem w postaci płynu u 100 dzieci, które nie otrzymywały wcześniej (44%) lub otrzymywały (56%) uprzednio leki przeciwretrowirusowe. Badanie to wykazało trwałą skuteczność lopinawiru z rytonawirem u dzieci, co potwierdziły wyniki po 48 tygodniach terapii:²³

²⁴

Dodatkowo przeprowadzono badanie KONCERT/PENTA 18, które było prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lopinawiru z rytonawirem w postaci tabletek 100 mg z 25 mg w schemacie raz i dwa razy na dobę u dzieci zakażonych HIV-1, u których osiągnięto już supresję wirusologiczną. W badaniu udział wzięło 173 dzieci w wieku poniżej 18 lat, o masie ciała ≥15 kg, otrzymujących leczenie antyretrowirusowe zawierające lopinawir z rytonawirem, z mianem HIV-1 RNA <50 kopii/ml przez co najmniej 24 tygodnie.<sup data-drug="Lopinavir + Ritonavir Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="KONCERT/PENTA 18 jest prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, które oceniało profil farmakokinetyczny, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lopinawiru z rytonawirem w postaci tabletek 100 mg z 25 mg dwa razy na dobę w porównaniu do stosowania raz na dobę. Dawkę ustalano w zależności od masy ciała i stosowano jako składnik złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART) u zakażonych HIV-1 dzieci, u których osiągnięto supresję wirusologiczną (n=173). W badaniu mogły uczestniczyć dzieci, jeśli były w wieku poniżej 18 lat, ich masa ciała wynosiła ≥15 kg, otrzymywały leczenie cART, którego składnikiem był lopinawir z rytonawirem, u których miano wiremii HIV-1 RNA wynosiło 25

Po 48 tygodniach, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawki dwa razy na dobę (n=87) u dzieci i młodzieży było zgodne z wynikami wcześniejszych badań u dorosłych i dzieci. Odsetek pacjentów z potwierdzonym nawrotem wiremii >50 kopii/ml w ciągu 48 tygodni był jednak większy w grupie otrzymującej lek raz na dobę (12%) niż w grupie otrzymującej dawkę dwa razy na dobę (8%, p=0,19), głównie ze względu na niższą adherencję w grupie otrzymującej leczenie raz na dobę.^{50 kopii/ml w ciągu 48. tygodni dalszej obserwacji był większy u dzieci i młodzieży otrzymujących lopinawir z rytonawirem w postaci tabletek raz na dobę (12%) niż u pacjentów otrzymujących dawkę dwa razy na dobę (8%, p=0,19), głównie ze względu na niższą adherencję w grupie otrzymującej leczenie raz na dobę.”>26}

Znaczenie kliniczne właściwości farmakodynamicznych lopinawiru

Właściwości farmakodynamiczne lopinawiru wskazują na jego wysoką skuteczność w hamowaniu proteazy HIV, co prowadzi do zahamowania replikacji wirusa. Badania in vitro oraz badania kliniczne potwierdzają wysoką barierę genetyczną dla rozwoju oporności na lopinawir, szczególnie u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami proteazy. Wykazano również, że lopinawir jest skuteczny u pacjentów z wirusami opornymi na inne inhibitory proteazy, co czyni go ważnym narzędziem w leczeniu zakażeń HIV.²⁷

Analiza oporności krzyżowej wskazuje, że wirusy oporne na lopinawir często wykazują również oporność na indynawir, sakwinawir i atazanawir, podczas gdy zachowują one stosunkowo dobrą wrażliwość na amprenawir i typranawir. Ta wiedza ma kluczowe znaczenie przy planowaniu kolejnych schematów leczenia dla pacjentów, u których doszło do niepowodzenia terapii lopinawirem.²⁸

Wpływ lopinawiru na odstęp QTcF i PR w zapisie EKG jest istotny klinicznie, ale w badaniach nie obserwowano przypadków przekroczenia potencjalnie niebezpiecznych wartości progowych nawet przy stosowaniu dużych dawek. Niemniej jednak lekarz powinien uwzględnić to działanie przy przepisywaniu leku pacjentom z istniejącymi wcześniej zaburzeniami przewodnictwa lub przyjmującym inne leki wpływające na układ przewodzący serca.²⁹