Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Lopinawir

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania lopinawiru

Lopinawir jest lekiem przeciwretrowirusowym stosowanym w leczeniu zakażenia HIV, występującym najczęściej w preparatach zawierających również rytonawir, który wzmacnia jego właściwości farmakokinetyczne. Stosowanie lopinawiru wymaga zachowania szczególnej ostrożności u pacjentów z określonymi współistniejącymi chorobami oraz uwzględnienia potencjalnych interakcji z innymi lekami.¹

Zaburzenia czynności wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania lopinawiru nie zostały ustalone u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie tego leku jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, otrzymujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie śmiertelnych reakcji niepożądanych ze strony wątroby.²

Pacjenci z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym przewlekłym zapaleniem wątroby, wykazują zwiększoną częstość nieprawidłowości w funkcjonowaniu wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego. Z tego powodu należy ich monitorować zgodnie z przyjętymi standardami postępowania. W przypadku nasilenia się choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia.³

Zwiększoną aktywność aminotransferaz, niekiedy z towarzyszącym podwyższonym stężeniem bilirubiny, obserwowano już po 7 dniach od rozpoczęcia leczenia lopinawirem z rytonawirem zarówno u pacjentów zakażonych wyłącznie HIV-1, jak i u osób otrzymujących lek profilaktycznie po ekspozycji na wirusa. W niektórych przypadkach zaburzenia czynności wątroby miały charakter ciężki. Przed rozpoczęciem terapii lopinawirem niezbędne jest wykonanie odpowiednich badań laboratoryjnych oraz prowadzenie regularnej kontroli w trakcie leczenia.⁴

Zaburzenia czynności nerek

Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny, dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Ze względu na wysoki stopień wiązania się lopinawiru i rytonawiru z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby zostały one w znacznym stopniu usunięte podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.⁵

Hemofilia

U pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy obserwowano zwiększone krwawienie, w tym samoistne wylewy krwi do skóry i jam stawowych. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków kontynuowano lub wznowiono leczenie inhibitorami proteazy pomimo wcześniejszego przerwania terapii. Chociaż mechanizm tego działania nie został w pełni wyjaśniony, przypuszcza się istnienie związku przyczynowego. Pacjentów z hemofilią należy poinformować o możliwości nasilenia krwawień podczas stosowania lopinawiru.⁶

Zapalenie trzustki

U pacjentów otrzymujących lopinawir opisywano przypadki zapalenia trzustki, w tym u osób z rozwijającą się hipertriglicerydemią. W większości tych przypadków pacjenci mieli w wywiadzie przebyte zapalenie trzustki i/lub jednocześnie stosowali inne leki wiązane z tym schorzeniem. Znaczne zwiększenie stężenia triglicerydów jest czynnikiem ryzyka rozwoju zapalenia trzustki, szczególnie u osób z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV.⁷

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych, takich jak nudności, wymioty czy ból brzucha, lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (podwyższona aktywność lipazy lub amylazy w surowicy), należy rozważyć możliwość zapalenia trzustki. U pacjentów z tymi objawami należy przeprowadzić diagnostykę i w razie potwierdzenia zapalenia trzustki przerwać podawanie lopinawiru.⁸

Zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunistyczne, powodująca poważne objawy kliniczne lub zaostrzenie już istniejących. Reakcje takie obserwuje się zazwyczaj w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia terapii CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane przez cytomegalowirusa, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (dawniej znane jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy zapalne wymagają oceny i w razie konieczności wdrożenia odpowiedniego leczenia.⁹

W stanach rekonstytucji immunologicznej raportowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych, takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Czas ich pojawienia się jest bardziej zróżnicowany – mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.¹⁰

Martwica kości

Pomimo że etiologię martwicy kości uznaje się za wieloczynnikową (związaną ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki tego schorzenia u pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV i/lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu. Pacjentom należy zalecić, aby skonsultowali się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólów lub sztywności stawów oraz trudności w poruszaniu się.¹¹

Wydłużenie odstępu PR

Lopinawir z rytonawirem może powodować u niektórych zdrowych osób niewielkie, bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. U pacjentów z organiczną chorobą serca lub wcześniej stwierdzonymi zaburzeniami układu przewodzenia oraz u osób przyjmujących leki wydłużające odstęp PR (np. werapamil lub atazanawir) w rzadkich przypadkach informowano o bloku przedsionkowo-komorowym II° lub III° podczas stosowania lopinawiru z rytonawirem. Należy zachować szczególną ostrożność podając lopinawir takim pacjentom.¹²

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może nastąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zmiany te mogą być częściowo związane z kontrolą choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów istnieją dowody wskazujące na związek między ich poziomem a leczeniem, natomiast w przypadku zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć zgodnie z klinicznie właściwymi metodami.¹³

Interakcje z produktami leczniczymi

Lopinawir i rytonawir są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Stosowanie lopinawiru może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP3A, co może nasilać lub wydłużać ich działanie lecznicze i działania niepożądane.¹⁴

Produkty lecznicze, których stosowanie jest przeciwwskazane lub niezalecane z lopinawirem

Silne inhibitory CYP3A4, takie jak inhibitory proteazy, mogą zwiększać narażenie na bedakilinę, co potencjalnie zwiększa ryzyko działań niepożądanych związanych z tym lekiem. Z tego powodu należy unikać stosowania bedakiliny w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem. Jeżeli korzyści przeważają nad ryzykiem, przy jednoczesnym podawaniu tych leków zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczanie aktywności aminotransferaz.¹⁵

Jednoczesne podawanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A (takim jak lopinawir i rytonawir) może zwiększać narażenie na metabolit delamanidu, co wiązano z wydłużeniem odstępu QTc. Jeśli uznaje się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z lopinawirem i rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem.¹⁶

U pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak rytonawir, informowano o zagrażających życiu i powodujących zgon interakcjach. Jednoczesne stosowanie kolchicyny jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.¹⁷

Nie zaleca się podawania lopinawiru z następującymi produktami leczniczymi:

• tadalafil stosowany w leczeniu nadciśnienia płucnego
• riocyguat
• worapaksar
• kwas fusydowy stosowany w leczeniu zakażeń kostno-stawowych
• salmeterol
• rywaroksaban

¹⁸

Nie zaleca się również stosowania lopinawiru w skojarzeniu z atorwastatyną. Jeśli stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę i dokładnie monitorować bezpieczeństwo terapii. Należy zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki podczas jednoczesnego stosowania lopinawiru z rozuwastatyną. W przypadku konieczności stosowania inhibitora reduktazy HMG-CoA, zaleca się podawanie prawastatyny lub fluwastatyny.¹⁹

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5

Należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil stosowane w leczeniu zaburzeń wzwodu pacjentom otrzymującym lopinawir. Jednoczesne podawanie tych leków z lopinawirem może znacznie zwiększyć ich stężenie, co może spowodować wystąpienie działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, omdlenie, zaburzenia widzenia i wydłużenie czasu wzwodu.²⁰

Jednoczesne stosowanie awanafilu lub wardenafilu z lopinawirem jest przeciwwskazane. Przeciwwskazane jest również jednoczesne stosowanie syldenafilu stosowanego w leczeniu nadciśnienia płucnego z lopinawirem.²¹

Leki wydłużające odstęp QT

Należy zachować szczególną ostrożność przepisując lopinawir razem z produktami leczniczymi, które wydłużają odstęp QT, takimi jak chlorofeniramina, chinidyna, erytromycyna czy klarytromycyna. Lopinawir może zwiększać stężenie tych leków, powodując nasilenie związanych z sercem działań niepożądanych. W badaniach nieklinicznych lopinawiru z rytonawirem opisywano działania niepożądane na serce, dlatego obecnie nie można wykluczyć potencjalnego niepożądanego wpływu lopinawiru na ten narząd.²²

Interakcje z ryfampicyną i kortykosteroidami

Nie zaleca się podawania lopinawiru z ryfampicyną. Ryfampicyna stosowana razem z lopinawirem i rytonawirem powoduje znaczne zmniejszenie stężenia lopinawiru, co może istotnie osłabić jego działanie lecznicze. Odpowiedni całkowity wpływ lopinawiru na organizm można osiągnąć stosując większą dawkę, jednak wiąże się to z wyższym ryzykiem toksycznego działania na wątrobę i układ pokarmowy. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego podawania tych leków, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.²³

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lopinawiru z flutykazonem lub innymi glikokortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A4, takimi jak budezonid i triamcynolon, chyba że spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, w tym rozwój zespołu Cushinga i zahamowanie czynności kory nadnerczy.²⁴

Inne istotne informacje

Lopinawir nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV ani AIDS. U pacjentów przyjmujących lek mogą nadal rozwijać się zakażenia oportunistyczne lub inne choroby związane z HIV lub AIDS. Chociaż skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć całkowicie ryzyka transmisji. Należy stosować odpowiednie środki ostrożności zgodnie z wytycznymi krajowymi.²⁵