Właściwości farmakokinetyczne
Lewonorgestrel

Właściwości farmakokinetyczne lewonorgestrelu

Lewonorgestrel (LNG) jest syntetycznym progestagenem o dobrze poznanych właściwościach farmakokinetycznych, które różnią się w zależności od drogi podania, formulacji oraz dawki. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tej substancji z uwzględnieniem wszystkich istotnych aspektów.

Wchłanianie i biodostępność

Podanie doustne lewonorgestrelu charakteryzuje się szybkim i prawie całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym, lewonorgestrel jest bardzo szybko i niemal całkowicie wchłaniany, a jego bezwzględna biodostępność wynosi prawie 100% podanej dawki.¹²

W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że po jednorazowym podaniu dawki 1,5 mg lewonorgestrelu maksymalne stężenie tej substancji w surowicy krwi wynosi około 18,5 ng/ml i występuje po 2 godzinach od przyjęcia.³⁴

W przypadku mniejszych dawek, na przykład 150 mikrogramów lewonorgestrelu, maksymalne stężenie w osoczu, około 2,3 ng/ml, jest osiągane po 1-1,3 godzinie po przyjęciu tabletki.⁵⁶⁷

Podanie transdermalne (system transdermalny) pozwala na uniknięcie efektu pierwszego przejścia przez wątrobę, w przeciwieństwie do podania doustnego. Po zastosowaniu systemu transdermalnego zawierającego estradiol i lewonorgestrel w dawce 10 µg/dobę, maksymalne stężenie lewonorgestrelu (Cmax) wynosi od 156 do 189 pg/ml i jest osiągane w ciągu od 63 do 91 godzin (tmax).⁸

Podanie domaciczne (system terapeutyczny domaciczny, IUS) charakteryzuje się bezpośrednim uwalnianiem lewonorgestrelu do jamy macicy. Ponad 90% uwolnionego lewonorgestrelu jest dostępne ogólnoustrojowo.⁹¹⁰

Maksymalne stężenie lewonorgestrelu w surowicy po założeniu systemu domacicznego jest osiągane w ciągu pierwszych dwóch tygodni. Siedem dni po założeniu systemu Jaydess średnie stężenie lewonorgestrelu wynosi 162 pg/ml (5-ty percentyl: 102 pg/ml – 95-ty percentyl: 249 pg/ml).¹¹

Podobne wartości obserwuje się w przypadku systemu Kyleena, gdzie siedem dni po założeniu systemu średnie stężenie lewonorgestrelu wynosi 162 pg/ml (5 percentyl: 81 pg/ml – 95 percentyl: 308 pg/ml).¹²

Dystrybucja

Lewonorgestrel wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami i globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG). Stopień wiązania z białkami jest bardzo wysoki, co ma istotny wpływ na biodostępność i działanie farmakologiczne tej substancji.

Jedynie około 1,1-1,5% całkowitego stężenia lewonorgestrelu w surowicy krwi stanowi frakcja niezwiązana (wolna), natomiast około 65% lewonorgestrelu swoiście wiąże się z SHBG, a pozostała część (około 35%) wiąże się nieswoiście z albuminami.¹³¹⁴¹⁵

Lewonorgestrel wykazuje duże powinowactwo do SHBG, większe niż inne powszechnie stosowane progestageny.¹⁶ Stężenie SHBG w surowicy ma istotny wpływ na stężenie lewonorgestrelu. Wzrost stężenia SHBG prowadzi do zwiększenia całkowitego stężenia lewonorgestrelu, natomiast spadek stężenia SHBG powoduje zmniejszenie całkowitego stężenia lewonorgestrelu w surowicy.¹⁷¹⁸

Stężenie SHBG może ulegać zmianom podczas stosowania lewonorgestrelu. W przypadku systemów domacicznych, po założeniu Jaydess stężenie SHBG zmniejsza się o około 15% w ciągu pierwszego miesiąca i pozostaje stabilne w okresie 3 lat użytkowania.¹⁹ W przypadku systemu Kyleena, w ciągu pierwszych 3 miesięcy po założeniu stężenie SHBG zmniejsza się o około 30%, a następnie pozostaje ono stosunkowo stałe w okresie 5 lat stosowania.²⁰

Średnia pozorna objętość dystrybucji lewonorgestrelu wynosi około 106 l.²¹²²²³ Wartość ta może się zmieniać w zależności od stężenia SHBG – przy większych stężeniach SHBG objętość dystrybucji może być mniejsza. Po jednorazowym doustnym podaniu tabletki zawierającej największą dawkę lewonorgestrelu w produkcie trójfazowym objętość dystrybucji wynosi około 128 l.²⁴

W stanie stacjonarnym objętość dystrybucji jest zazwyczaj mniejsza i wynosi około 52-100 l.²⁵²⁶

Lewonorgestrel może przenikać do mleka matki. Około 0,1% dawki może przenikać do niemowlęcia za pośrednictwem mleka.²⁷²⁸

Metabolizm

Metabolizm lewonorgestrelu przebiega w sposób typowy dla metabolizmu steroidów. Jest on intensywnie metabolizowany, głównie w wątrobie, za pośrednictwem różnych szlaków enzymatycznych.

Najważniejsze szlaki metaboliczne lewonorgestrelu to:²⁹³⁰³¹

• Redukcja grupy Δ4-3-okso
• Hydroksylacja w pozycjach 2α, 1β i 16β
• Sprzęganie z kwasem glukuronowym

³²³³³⁴

Głównymi metabolitami lewonorgestrelu w osoczu są niezwiązane i związane formy 3α, 5β-tetrahydrolewonorgestrelu.³⁵³⁶

W metabolizmie lewonorgestrelu istotną rolę odgrywają enzymy cytochromu P450, głównie CYP3A4.³⁷³⁸³⁹ Jednakże dane z badań in vitro sugerują, że reakcje biotransformacji zależne od CYP mogą mieć niewielkie znaczenie dla lewonorgestrelu w porównaniu z redukcją i sprzęganiem.⁴⁰⁴¹⁴²

Klirens metaboliczny lewonorgestrelu z surowicy waha się od 0,7 do 1,6 ml/min/kg mc.⁴³⁴⁴⁴⁵

Nie są znane żadne metabolity lewonorgestrelu, które byłyby czynne farmakologicznie.⁴⁶⁴⁷

Eliminacja

Po osiągnięciu maksymalnego stężenia w surowicy krwi, stężenie lewonorgestrelu zmniejsza się w dwóch fazach. Okres półtrwania w fazie eliminacji końcowej jest różnie opisywany w zależności od badania i formy podania, ale najczęściej wynosi około:

• 24-26 godzin dla preparatów doustnych⁴⁸⁴⁹⁵⁰
• 28 godzin dla systemów transdermalnych⁵¹

W przypadku preparatu Levosert okres półtrwania został oszacowany na 20 godzin, chociaż niektóre badania wykazały znacznie krótszy – 9 godzin, a inne dłuższy – 80 godzin, co wskazuje na znaczne różnice w tempie klirensu metabolicznego między badanymi osobami.⁵²⁵³

Lewonorgestrel nie jest wydalany w postaci niezmienionej, tylko w postaci metabolitów. Metabolity lewonorgestrelu wydalane są w prawie równych ilościach z moczem i z kałem (stosunek około 1:1).⁵⁴⁵⁵⁵⁶

Okres półtrwania wydalania metabolitów lewonorgestrelu wynosi około 1 doby.⁵⁷⁵⁸⁵⁹

Stan stacjonarny

Podczas ciągłego stosowania doustnych preparatów lewonorgestrelu stężenia tej substancji w surowicy krwi wzrastają, osiągając stan stacjonarny podczas drugiej połowy cyklu stosowania.

W przypadku preparatów złożonych, zawierających lewonorgestrel w połączeniu z etynyloestradiolem, stężenie lewonorgestrelu w surowicy wzrasta około 3-4-krotnie w porównaniu do pojedynczej dawki.⁶⁰⁶¹⁶²

Na farmakokinetykę lewonorgestrelu w stanie stacjonarnym wpływają stężenia SHBG w osoczu, które wzrastają pod wpływem etynyloestradolu zawartego w preparatach złożonych. Dlatego szybkość klirensu z surowicy oraz objętość dystrybucji są nieznacznie zmniejszone w stanie stacjonarnym (odpowiednio do około 0,7 ml/min/kg i około 52-100 l).⁶³⁶⁴⁶⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach populacyjnych

Farmakokinetyka u kobiet otyłych

Badania farmakokinetyczne wykazały, że stężenie lewonorgestrelu u kobiet otyłych (BMI ≥ 30 kg/m²) jest zmniejszone w porównaniu z kobietami z prawidłowym BMI (<25 kg/m²). W szczególności obserwowano zmniejszenie Cmax i AUC0-24 o około 50%.<sup data-drug="Escapelle" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badanie farmakokinetyczne wykazało, że stężenie lewonorgestrelu u kobiet otyłych (BMI ≥ 30 kg/m²) jest zmniejszone (zmniejszenie Cmax i AUC0-24 o około 50%) w porównaniu z kobietami z prawidłowym BMI (66<sup data-drug="Escapelle tabletka 1500 mikrogramów" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badanie farmakokinetyczne wykazało, że stężenie lewonorgestrelu u kobiet otyłych (BMI ≥ 30 kg/m²) jest zmniejszone (zmniejszenie Cmax i AUC0-24 o około 50%) w porównaniu z kobietami z prawidłowym BMI (67

W innym badaniu również odnotowano zmniejszenie Cmax lewonorgestrelu o około 50% u kobiet otyłych w porównaniu z kobietami o prawidłowym BMI. Co interesujące, podwojenie dawki (3 mg) u otyłych kobiet wydawało się zapewniać stężenia w osoczu podobne do obserwowanych u zdrowych kobiet otrzymujących standardową dawkę 1,5 mg lewonorgestrelu (Edelman i wsp., 2016).⁶⁸⁶⁹

Znaczenie kliniczne tych danych dotyczących wpływu otyłości na farmakokinetykę lewonorgestrelu pozostaje niejasne.⁷⁰⁷¹

Farmakokinetyka u młodzieży

W rocznym badaniu III fazy z udziałem młodych kobiet po pierwszej miesiączce (średnia wieku 16,2 lat; zakres od 12 do 18 lat) analiza farmakokinetyki lewonorgestrelu oszacowała stężenie LNG w surowicy jako nieznacznie wyższe (w przybliżeniu o 10%) u młodzieży niż u dorosłych.⁷²⁷³

Zjawisko to koreluje z ogólnie mniejszą masą ciała młodzieży. Zakresy stężeń oszacowane dla młodzieży leżą jednak w zakresach oszacowanych dla dorosłych, wykazując duże podobieństwo.⁷⁴⁷⁵

Nie oczekuje się istotnych różnic w farmakokinetyce lewonorgestrelu między młodzieżą a dorosłymi.⁷⁶⁷⁷

Różnice etniczne

Przeprowadzono badania porównujące farmakokinetykę lewonorgestrelu w populacji azjatyckiej i kaukaskiej. Nie wykazano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji ogólnoustrojowej ani w innych parametrach farmakokinetycznych lewonorgestrelu między tymi populacjami.⁷⁸⁷⁹

Ponadto dzienna szybkość uwalniania lewonorgestrelu była taka sama w obu populacjach. Nie oczekuje się zatem różnic w farmakokinetyce lewonorgestrelu między kobietami o różnym pochodzeniu etnicznym.⁸⁰⁸¹

Liniowość i nieliniowość farmakokinetyki

Właściwości farmakokinetyczne lewonorgestrelu są zależne od stężenia SHBG, na które wpływ mają estrogeny i androgeny.⁸²⁸³ Zmniejszenie stężenia SHBG prowadzi do zmniejszenia całkowitego stężenia lewonorgestrelu w surowicy, co wskazuje na nieliniową farmakokinetykę lewonorgestrelu w odniesieniu do czasu.⁸⁴⁸⁵

Ta nieliniowość farmakokinetyki ma szczególne znaczenie w przypadku antykoncepcji doustnej, podczas gdy w przypadku systemów domacicznych (IUS) nie oczekuje się wpływu na skuteczność działania ze względu na głównie miejscowe działanie tych produktów.⁸⁶⁸⁷

Uwalnianie leku z systemów terapeutycznych

W przypadku systemów terapeutycznych domacicznych (IUS) uwalnianie lewonorgestrelu następuje bezpośrednio do jamy macicy. Szybkość uwalniania in vivo zmienia się w czasie, co przedstawiono w poniższej tabeli dla różnych systemów domacicznych:

⁸⁸⁸⁹⁹⁰

W przypadku systemu transdermalnego Fem 7 Combi, średnie stężenie lewonorgestrelu w ciągu siedmiu dni wynosi między 121 a 156 pg/ml, a minimalne stężenie w osoczu wynosi około 118 pg/ml.⁹¹

Duża miejscowa ekspozycja na lewonorgestrel w jamie macicy w przypadku systemów domacicznych prowadzi do silnego gradientu stężenia między endometrium a miometrium (gradient endometrium do miometrium >100-krotność) oraz do małego stężenia lewonorgestrelu w surowicy (gradient endometrium do surowicy >1000-krotność).^{100-krotność) i do małego stężenia lewonorgestrelu w surowicy (gradient endometrium do surowicy >1000-krotność).”>92100-krotny gradient endometrium do miometrium) i do małego stężenia lewonorgestrelu w surowicy (>1000-krotny gradient endometrium do surowicy).”>93}