Właściwości farmakodynamiczne
Lewonorgestrel

Mechanizm działania lewonorgestrelu

Lewonorgestrel jest syntetycznym progestagenem szeroko stosowanym w ginekologii, występującym w różnych formach terapeutycznych. W zależności od sposobu podania oraz zastosowanej dawki, lewonorgestrel wykazuje różnorodne działanie farmakodynamiczne, które determinuje jego zastosowanie kliniczne w antykoncepcji oraz w innych wskazaniach ginekologicznych.¹

Działanie farmakodynamiczne w jamie macicy

Mechanizm działania lewonorgestrelu w systemach terapeutycznych domacicznych (IUS) opiera się głównie na miejscowym działaniu progestagenowym w jamie macicy. Przy wysokim stężeniu lewonorgestrelu w błonie śluzowej macicy dochodzi do zmniejszenia ilości receptorów estrogenowych i progesteronowych.^{2 3}

W wyniku tego endometrium staje się względnie niewrażliwe na krążący estradiol i obserwuje się silne działanie antyproliferacyjne. Podczas stosowania systemów zawierających lewonorgestrel obserwuje się zmiany morfologiczne endometrium oraz słabe reakcje miejscowe na ciało obce.⁴

W przypadku IUS zawierających lewonorgestrel, kluczowe jest również działanie na śluz szyjkowy – następuje jego zagęszczenie, co zapobiega przedostawaniu się plemników przez kanał szyjki macicy. Dodatkowo, środowisko miejscowe w macicy i jajowodach hamuje ruchliwość i funkcję plemników, zapobiegając zapłodnieniu.^{5 6}

Wpływ na owulację w różnych postaciach terapeutycznych

Działanie lewonorgestrelu na owulację zależy od postaci farmaceutycznej i dawki. W przypadku systemów domacicznych z lewonorgestrelem (IUS), owulacja jest zachowana u większości pacjentek, co potwierdzono w badaniach klinicznych.^{7 8}

Natomiast w przypadku stosowania lewonorgestrelu w antykoncepcji awaryjnej, główny mechanizm działania polega na zapobieganiu owulacji i zapłodnieniu, szczególnie gdy stosunek płciowy miał miejsce w okresie przedowulacyjnym, kiedy prawdopodobieństwo zapłodnienia jest największe. Lewonorgestrel w takim zastosowaniu nie jest skuteczny, jeśli proces implantacji już się rozpoczął.^{9 10 11}

W złożonych doustnych środkach antykoncepcyjnych, gdzie lewonorgestrel występuje w połączeniu z etynyloestradiolem, działanie antykoncepcyjne jest osiągane dzięki interakcji kilku różnych czynników, z których najważniejsze to hamowanie owulacji i zmiany śluzu szyjkowego.^{12 13}

Wpływ na błonę śluzową macicy

Lewonorgestrel wykazuje silne działanie antyproliferacyjne na endometrium. W systemach terapeutycznych domacicznych (IUS) to działanie prowadzi do zmian schematu miesiączkowania, które są bezpośrednim rezultatem wpływu lewonorgestrelu na błonę śluzową macicy.¹⁴

W procesie hamowania wzrostu endometrium, w pierwszych miesiącach stosowania systemu może zwiększyć się częstość występowania plamień. Następnie, w wyniku silnego zahamowania czynności endometrium, dochodzi do skrócenia czasu trwania i zmniejszenia obfitości krwawienia miesiączkowego.^{15 16}

Skąpe krwawienie często prowadzi do rzadkich krwawień lub braku miesiączek. U pacjentek stosujących systemy z lewonorgestrelem czynność jajników i stężenie estradiolu pozostają prawidłowe, nawet pomimo braku krwawienia miesiączkowego.^{17 18}

W przypadku stosowania lewonorgestrelu w leczeniu nadmiernych krwawień miesiączkowych, mechanizm działania polega na zapobieganiu wzrostowi śluzówki macicy. Jest to najbardziej prawdopodobny mechanizm zmniejszania utraty krwi w przypadku idiopatycznego nadmiernego krwawienia miesiączkowego.¹⁹

Wpływ na czynniki krzepnięcia i metabolizm

Lewonorgestrel stosowany zgodnie z zaleceniami (w antykoncepcji awaryjnej) nie wpływa znacząco na czynniki krzepnięcia krwi, metabolizm lipidów i węglowodanów.^{20 21 22}

Natomiast w przypadku stosowania lewonorgestrelu w systemie transdermalnym w połączeniu z estradiolem (Fem 7 Combi), zaobserwowano nieznaczne zwiększenie stężenia lipoprotein o dużej gęstości (HDL) i zmniejszenie stężenia lipoprotein o małej gęstości (LDL), jak również zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego i trójglicerydów. Znaczenie kliniczne tych danych nie jest jednak znane.²³

Skuteczność kliniczna lewonorgestrelu

Skuteczność w antykoncepcji awaryjnej

Wyniki z randomizowanego, przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby badania klinicznego wykonanego w 2001 roku wskazują, że pojedyncza dawka 1500 mikrogramów lewonorgestrelu (przyjęta w ciągu 72 godzin od niezabezpieczonego stosunku) zapobiega ciąży w 84% przypadków, w porównaniu do 79% w przypadku przyjęcia dwóch tabletek o dawce 750 mikrogramów z 12-godzinnym odstępem.²⁴

W innych badaniach z 1998, 2001 i 2010 roku, pojedyncza dawka 1500 mikrogramów lewonorgestrelu (przyjęta w ciągu 72 godzin od niezabezpieczonego stosunku) zapobiegała ciąży odpowiednio w 85%, 84% i 97%.^{25 26}

Wskaźnik występowania ciąży (liczba zaobserwowanych ciąż u kobiet przyjmujących antykoncepcję w przypadkach nagłych/ogólna liczba kobiet przyjmujących antykoncepcję w przypadkach nagłych) wynosił odpowiednio 1,1%, 1,34% i 0,32%. Odsetek zapobiegania wydaje się zmniejszać, a wskaźnik występowania ciąży wydaje się wzrastać wraz z czasem od rozpoczęcia leczenia po niezabezpieczonym stosunku płciowym – najwyższą skuteczność osiąga się, gdy antykoncepcja w przypadkach nagłych jest przyjmowana w ciągu 24 godzin po stosunku płciowym.²⁷

Wpływ masy ciała na skuteczność antykoncepcji awaryjnej

Istnieją ograniczone i niejednoznaczne dane dotyczące wpływu wysokiej masy ciała i (lub) BMI na skuteczność antykoncepcyjną lewonorgestrelu w antykoncepcji awaryjnej. W trzech badaniach przeprowadzonych przez WHO nie zaobserwowano tendencji do zmniejszenia skuteczności antykoncepcji wraz ze zwiększeniem masy ciała i (lub) BMI, podczas gdy w dwóch innych badaniach (Creinin i wsp., 2006 i Glasier i wsp., 2010) obserwowano zmniejszenie skuteczności antykoncepcji wraz ze wzrostem masy ciała lub BMI.^{28 29}

³⁰

³¹

Skuteczność antykoncepcyjna w systemach terapeutycznych domacicznych

Skuteczność antykoncepcyjna systemów terapeutycznych domacicznych z lewonorgestrelem jest bardzo wysoka. W badaniach klinicznych systemu Kyleena całkowity wskaźnik Pearla w okresie 5 lat wyniósł 0,29 (95% przedział ufności: 0,16–0,60). Wskaźnik niepowodzeń wyniósł około 0,2% po 1 roku, a skumulowany wskaźnik niepowodzeń wyniósł około 1,4% po 5 latach.³²

W przypadku systemu Mirena, wskaźnik Pearla w latach od 6. do 8. stosowania wyniósł 0,28 [95% CI (0,03; 1,00)]. Skuteczność antykoncepcyjną Mireny potwierdzają również dane z badań na dużych grupach pacjentek – skumulowany odsetek zawodności w latach 1 do 5 wyniósł 0,71 (0,37; 1,33).³³

System terapeutyczny domaciczny Levosert wykazuje również wysoką skuteczność antykoncepcyjną. Wskaźnik Pearla u kobiet w wieku od 16 do 35 lat wynosił 0,15 (95% CI: 0,02, 0,55) pod koniec pierwszego roku oraz 0,18 (95% CI: 0,09, 0,33) pod koniec ósmego roku.^{34 35}

Skuteczność złożonych produktów zawierających lewonorgestrel

W złożonych doustnych środkach antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel w połączeniu z etynyloestradiolem, skuteczność antykoncepcyjna jest również bardzo wysoka. Wskaźnik Pearla dla preparatu Levomine został określony na 0,69 (przedział ufności 95% 0,30-1,36) w oparciu o 15 026 cykli leczenia.^{36 37}

Dla preparatu Orlifique, wskaźnik Pearla również wyniósł 0,69 (95% przedział ufności 0,3-1,36), a dla produktu Leverette wskaźnik Pearla został określony jako 0,59 (górna granica 95% przedziału ufności: 0,85).^{38 39}

W przypadku produktu Seasonique, całkowity wskaźnik Pearla dla kobiet w wieku 18-35 lat wynosił 0,76 (górna granica dwustronnego przedziału ufności 95% 1,76), a wskaźnik Pearla dla niepowodzenia metody wynosił 0,26 (górna granica dwustronnego przedziału ufności 95% 0,80).⁴⁰

Skuteczność w leczeniu nadmiernych krwawień miesiączkowych

Systemy terapeutyczne domaciczne zawierające lewonorgestrel wykazują wysoką skuteczność w leczeniu nadmiernych krwawień miesiączkowych. W badaniu klinicznym z udziałem kobiet z nadmiernym krwawieniem miesiączkowym (≥80 ml w ciągu jednego cyklu miesiączkowego), stosowanie systemu Levosert związane było ze znaczącym zmniejszeniem utraty krwi spowodowanej miesiączką w ciągu 3 do 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.⁴¹

Objętość krwawienia miesiączkowego zmniejszyła się o 88% u kobiet z nadmiernym krwawieniem miesiączkowym po 3 miesiącach stosowania, natomiast podczas całego badania (12 miesięcy) utrzymywało się zmniejszenie krwawienia o 82%.⁴²

W przypadku systemu Levosert Easy, objętość krwawienia miesiączkowego zmniejszyła się poniżej 80 ml/dobę do końca 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Efekt utrzymywał się przez czas trwania badania (12 miesięcy) oraz podczas fazy przedłużenia (36 miesięcy).⁴³

System Mirena również wykazał wysoką skuteczność w leczeniu nadmiernych krwawień miesiączkowych. U kobiet miesiączkujących w czasie używania systemu Mirena, utrata krwi menstruacyjnej zmniejszyła się o 62-94% pod koniec trzeciego miesiąca i o 71-95% pod koniec szóstego miesiąca. W porównaniu z ablacją lub resekcją błony śluzowej macicy, system Mirena wykazał taką samą skuteczność w zmniejszaniu utraty krwi miesiączkowej do dwóch lat.⁴⁴

Wpływ na płodność po zaprzestaniu stosowania

Stosowanie systemów terapeutycznych domacicznych zawierających lewonorgestrel nie wpływa na płodność kobiet w przyszłości. Po usunięciu systemu Kyleena, 71,2% kobiet, które przerwały stosowanie systemu w związku z zamiarem zajścia w ciążę, zaszło w ciążę w ciągu 12 miesięcy od usunięcia systemu.⁴⁵

W przypadku systemu Mirena, u 80% kobiet planujących ciążę doszło do zapłodnienia w czasie 12 miesięcy od usunięcia systemu.⁴⁶

W przypadku systemu Jaydess, na podstawie danych dla IUS uwalniającego lewonorgestrel w większych dawkach, około 80% kobiet chcących zajść w ciążę zaszło w ciążę w ciągu 12 miesięcy od usunięcia systemu.⁴⁷

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa i skuteczności lewonorgestrelu u nastolatek jest podobny do obserwowanego u kobiet dorosłych. W badaniu z udziałem 304 nastolatek, profil bezpieczeństwa systemu Kyleena i Jaydess był zgodny z obserwowanym w populacji kobiet dorosłych.^{48 49}

W przypadku antykoncepcji awaryjnej, w prospektywnym badaniu obserwacyjnym wykazano, że spośród 305 przypadków zastosowania antykoncepcji w postaci tabletek zawierających lewonorgestrel, siedem kobiet zaszło w ciążę, co odpowiadało ogólnemu współczynnikowi niepowodzeń wynoszącemu 2,3%. Współczynnik niepowodzeń u kobiet w wieku poniżej 18 lat (2,6% lub 4/153) był porównywalny do współczynnika niepowodzeń u kobiet w wieku 18 lat i starszych (2,0% lub 3/152).^{50 51}