Interakcje
Lewonorgestrel

Interakcje substancji lewonorgestrel z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Lewonorgestrel to syntetyczny progestagen szeroko stosowany w różnych formach antykoncepcji hormonalnej. Ze względu na swój mechanizm działania i wpływ na metabolizm może wchodzić w interakcje z wieloma produktami leczniczymi, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności antykoncepcyjnej lub wywoływać inne efekty kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę interakcji lewonorgestrelu z innymi substancjami farmakologicznymi.¹²

Interakcje z produktami indukującymi enzymy wątrobowe

Metabolizm lewonorgestrelu może być zwiększony podczas jednoczesnego stosowania substancji znanych jako induktory enzymów metabolizujących produkty lecznicze, szczególnie enzymy cytochromu P450. Indukcja enzymatyczna może być widoczna już po kilku dniach leczenia, osiągając maksimum po kilku tygodniach. Po zaprzestaniu leczenia indukcja enzymatyczna może utrzymywać się przez około 4 tygodnie.³⁴

Do głównych substancji indukujących enzymy, które mogą zmniejszać skuteczność lewonorgestrelu, należą:⁵⁶

• Barbiturany (w tym prymidon)
• Fenytoina
• Karbamazepina
• Ryfampicyna
• Rytonawir
• Ryfabutyna
• Gryzeofulwina
• Leki ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)
• Prawdopodobnie również: okskarbazepina, topiramat, felbamat, bozentan

⁷⁸

Wpływ induktorów enzymów na stężenie lewonorgestrelu

Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z lewonorgestrelem zaobserwowano zmniejszenie stężenia lewonorgestrelu w osoczu (AUC) o około 50%. To istotne zmniejszenie może prowadzić do zmniejszenia skuteczności antykoncepcyjnej.⁹

Wpływ induktorów enzymów zależy od drogi podania lewonorgestrelu. W przypadku systemów transdermalnych lub domacicznych udział wątroby w metabolizmie jest mniej istotny, dlatego substancje pobudzające enzymy mają mniejszy wpływ na stosowane w ten sposób hormony niż przy podaniu doustnym.¹⁰

Interakcje systemów domacicznych zawierających lewonorgestrel

W przypadku systemów terapeutycznych domacicznych zawierających lewonorgestrel (IUS), takich jak Mirena, Kyleena, Jaydess, Levosert, wpływ induktorów enzymów na skuteczność antykoncepcyjną nie jest uważany za istotny ze względu na głównie miejscowy mechanizm działania tych systemów.¹¹¹²¹³

Zalecenia dla pacjentek stosujących antykoncepcję awaryjną

W przypadku antykoncepcji awaryjnej z lewonorgestrelem (np. Escapelle, Livopill), dla kobiet, które w ciągu ostatnich 4 tygodni stosowały leki indukujące enzymy i mają potrzebę zastosowania antykoncepcji w przypadkach nagłych po niezabezpieczonym stosunku płciowym, zaleca się:¹⁴¹⁵

• Zastosowanie niehormonalnej metody antykoncepcji w przypadkach nagłych (np. wkładka wewnątrzmaciczna z zawartością miedzi).
• Alternatywnie, dla kobiet które nie mogą lub nie chcą korzystać z wkładki wewnątrzmacicznej z zawartością miedzi – przyjęcie podwójnej dawki lewonorgestrelu (tj. 3000 mikrogramów w ciągu 72 godzin po niezabezpieczonym stosunku płciowym). Należy jednak zaznaczyć, że to konkretne skojarzenie (podwójna dawka lewonorgestrelu podczas jednoczesnego stosowania z induktorem enzymów) nie było badane klinicznie.

Zalecenia dla pacjentek stosujących doustne środki antykoncepcyjne

Dla pacjentek stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne zawierające lewonorgestrel (np. Leverette, Levomine, Rigevidon, Orlifique) podczas leczenia lekami indukującymi enzymy zaleca się:¹⁶¹⁷

• Stosowanie mechanicznej lub innej metody antykoncepcji oprócz złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego.
• Mechaniczne metody powinny być stosowane podczas całego okresu terapii skojarzonej oraz przez 28 dni po zakończeniu leczenia.
• Jeśli leczenie induktorem enzymów trwa dłużej niż do końca przyjmowania tabletek z opakowania, należy od razu rozpocząć przyjmowanie tabletek z następnego opakowania, bez przerwy w stosowaniu.
• W przypadku długotrwałego leczenia indukatorami enzymów zaleca się stosowanie innej, niehormonalnej metody antykoncepcji.

Substancje o zmiennym wpływie na klirens lewonorgestrelu

Podczas jednoczesnego stosowania z hormonami płciowymi, wiele inhibitorów proteazy HIV/HCV oraz nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy może zwiększać lub zmniejszać stężenie progestagenów w osoczu.¹⁸¹⁹

Rezultat tych zmian w niektórych przypadkach może być istotny klinicznie. Dlatego pacjentki przyjmujące leki przeciw HIV, powinny stosować dodatkową mechaniczną metodę antykoncepcji.²⁰

Substancje zmniejszające klirens lewonorgestrelu

Jednoczesne stosowanie silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 może zwiększać stężenie progestagenów w osoczu.²¹²²

Do inhibitorów enzymów, które mogą zwiększać stężenie lewonorgestrelu, należą:

• Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A4:
  • Azolowe leki przeciwgrzybicze (np. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol)
  • Werapamil
  • Makrolidy (np. klarytromycyna, erytromycyna)
  • Diltiazem
  • Sok grejpfrutowy

Interakcje z cyklosporyną

Produkty lecznicze zawierające lewonorgestrel mogą zwiększać ryzyko działania toksycznego cyklosporyny ze względu na możliwość hamowania jej metabolizmu.²³²⁴

Interakcje z lekami stosowanymi w leczeniu zakażenia HCV

Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych z powodu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) produktami leczniczymi zawierającymi ombitaswir, parytaprewir, rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryną, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT) do wartości ponad pięciokrotnie większych niż górna granica normy występowało znacznie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, w tym złożone środki antykoncepcyjne z lewonorgestrelem.²⁵²⁶

Podobny efekt zaobserwowano również u pacjentów leczonych glekaprewirem z pibrentaswirem lub sofosbuwirem z welpataswirem i woksylaprewirem. Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia tymi lekami pacjentki przyjmujące złożone hormonalne środki antykoncepcyjne z lewonorgestrelem powinny zmienić metodę antykoncepcji na alternatywną (np. środki antykoncepcyjne zawierające wyłącznie progestagen lub metody niehormonalne).²⁷

Można wznowić stosowanie złożonego hormonalnego środka antykoncepcyjnego zawierającego lewonorgestrel po upływie około 2 tygodni od zakończenia leczenia lekami przeciwko HCV.²⁸

Interakcje z alkoholem

W dostępnych charakterystykach produktów leczniczych zawierających lewonorgestrel nie ma bezpośrednich informacji na temat interakcji tej substancji z alkoholem. Niemniej jednak, warto pamiętać o kilku ogólnych aspektach:

• Alkohol może teoretycznie wpływać na metabolizm wątrobowy hormonów, jednak brak jest danych klinicznych potwierdzających istotne interakcje.
• Spożywanie alkoholu może prowadzić do wymiotów lub biegunki, co w przypadku stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych z lewonorgestrelem może potencjalnie zmniejszać ich skuteczność, szczególnie jeśli wymioty wystąpią w ciągu 2 godzin od przyjęcia tabletki.
• Alkohol może wpływać na zdolność pacjentki do regularnego przyjmowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, co pośrednio może obniżać skuteczność antykoncepcji.

Badania laboratoryjne i inne interakcje

Stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym:²⁹³⁰

• Parametry biochemiczne czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek
• Stężenie białek osocza (nośnikowych), np. globuliny wiążące kortykosteroidy
• Stężenia frakcji lipidów/lipoprotein
• Parametry metabolizmu węglowodanów
• Parametry krzepnięcia oraz fibrynolizy

Zmienione wyniki badań laboratoryjnych zazwyczaj pozostają w granicach wartości prawidłowych.³¹

Tabela interakcji substancji lewonorgestrel

Podsumowanie kliniczne

Lewonorgestrel wchodzi w liczne interakcje z różnymi grupami leków, co może prowadzić do zmniejszenia jego skuteczności antykoncepcyjnej lub zwiększenia częstości działań niepożądanych. Największe znaczenie kliniczne mają interakcje z induktorami enzymów mikrosomalnych wątroby, które mogą znacząco zmniejszać stężenie lewonorgestrelu w osoczu.

Najważniejsze praktyczne aspekty interakcji lekowych z lewonorgestrelem:

• W przypadku stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych z lewonorgestrelem jednocześnie z induktorami enzymów, zaleca się stosowanie dodatkowej metody antykoncepcji.
• Systemy terapeutyczne domaciczne (IUS) z lewonorgestrelem są mniej podatne na interakcje z induktorami enzymów ze względu na głównie miejscowy mechanizm działania.
• Pacjentki wymagające antykoncepcji awaryjnej, które przyjmują induktory enzymów, powinny rozważyć zastosowanie wkładki wewnątrzmacicznej z miedzią lub zwiększenie dawki lewonorgestrelu.
• Kobiety stosujące leki przeciwwirusowe w terapii HCV powinny tymczasowo zmienić metodę antykoncepcji na niezawierającą etynyloestradiolu.
• Należy uwzględnić potencjał lewonorgestrelu do zwiększania toksyczności cyklosporyny.

Zalecenia dla lekarzy obejmują dokładną ocenę wszystkich stosowanych przez pacjentkę leków przed przepisaniem środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel oraz regularne monitorowanie w przypadku dodania nowych leków do schematu leczenia.