Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kwas walproinowy

Teratogenność i wpływ na rozwój płodu po ekspozycji na kwas walproinowy

Kwas walproinowy (walproinian) stosowany w leczeniu padaczki i choroby afektywnej dwubiegunowej wykazuje istotny, negatywny wpływ na rozwój płodu podczas ekspozycji wewnątrzmacicznej. Potwierdzono, że substancja przenika przez barierę łożyskową zarówno u ludzi, jak i u zwierząt doświadczalnych. Badania na modelach zwierzęcych (myszy, szczury, króliki) udowodniły działanie teratogenne tej substancji czynnej.¹

U pacjentek stosujących zarówno monoterapię, jak i terapię złożoną z walproinianem podczas ciąży, często obserwuje się nieprawidłowości rozwojowe u dzieci. Dostępne dane wskazują jednoznacznie na zwiększone ryzyko ciężkich wad wrodzonych oraz zaburzeń neurorozwojowych w porównaniu do populacji nienarażonej na walproinian.²³

Wady wrodzone związane z ekspozycją na kwas walproinowy

Metaanaliza obejmująca rejestry i badania kohortowe wykazała występowanie ciężkich wrodzonych wad rozwojowych u około 11% dzieci kobiet z padaczką, które stosowały monoterapię walproinianem w czasie ciąży. Jest to znacząco większe ryzyko niż w populacji ogólnej, gdzie wynosi ono około 2-3%.⁴⁵

Ryzyko wystąpienia wad wrodzonych jest wyraźnie zależne od dawki walproinianu, zarówno w monoterapii, jak i w terapii wielolekowej. Pomimo licznych badań, nie udało się jednak ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko to nie występuje. Oznacza to, że nawet niewielkie dawki mogą stanowić potencjalne zagrożenie dla rozwoju płodu.⁶⁷

Dostępne dane kliniczne wskazują na zwiększoną częstość występowania zarówno łagodnych, jak i ciężkich wad rozwojowych. Do najczęściej obserwowanych należą:

• Wady cewy nerwowej
• Dysmorfizm twarzy
• Rozszczep wargi i podniebienia
• Kraniostenoza (przedwczesne zarośnięcie szwów czaszkowych)
• Wady serca
• Wady nerek i układu moczowo-płciowego
• Wady kończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej)
• Wielorakie nieprawidłowości dotyczące różnych układów organizmu⁸

Wady narządów zmysłów

Ekspozycja na walproinian w życiu płodowym może również powodować poważne zaburzenia narządów zmysłów:

Narząd słuchu: Obserwowano osłabienie słuchu lub głuchotę wynikające z wad rozwojowych ucha i/lub nosa (efekt wtórny) oraz z bezpośredniego działania toksycznego na słuch. Opisywano przypadki zarówno głuchoty jednostronnej, jak i obustronnej, a także różnego stopnia zaburzenia słuchu. W większości przypadków, gdzie udokumentowano przebieg, nie nastąpił powrót do zdrowia.⁹¹⁰

Narząd wzroku: Walproinian może wywoływać wady rozwojowe oka, takie jak szczelina oka (coloboma) czy małoocze, które często współwystępują z innymi wadami wrodzonymi. Te wady rozwojowe mogą znacząco wpływać na funkcje widzenia.¹¹¹²

Zaburzenia neurorozwojowe po ekspozycji na kwas walproinowy

Dane kliniczne jednoznacznie wskazują, że narażenie na walproinian w życiu płodowym może mieć niepożądane działanie na rozwój psychiczny i fizyczny dziecka. Ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (w tym autyzmu) wydaje się zależeć od dawki stosowanego leku, jednak podobnie jak w przypadku wad wrodzonych, nie udało się ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko to nie występuje.¹³¹⁴

Problem dotyczy również terapii wielolekowej z walproinianem stosowanym w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. W takich przypadkach ryzyko zaburzeń neurorozwojowych jest również istotnie zwiększone w porównaniu z dziećmi z populacji ogólnej lub urodzonymi przez matki z nieleczoną padaczką.¹⁵

Należy podkreślić, że dokładny okres ciąży, w którym występuje największe zagrożenie tymi zaburzeniami, nie został jednoznacznie określony i nie można wykluczyć ryzyka na żadnym etapie ciąży.¹⁶¹⁷

Wczesne objawy zaburzeń neurorozwojowych

W badaniach dzieci przedszkolnych, które w okresie życia płodowego były narażone na walproinian stosowany w monoterapii, wykazano u maksymalnie 30-40% z nich różnorodne opóźnienia rozwojowe, takie jak:

• Późniejsze rozpoczynanie mówienia
• Opóźnione umiejętności chodzenia
• Mniejsze zdolności intelektualne
• Słabe zdolności językowe (mówienie i rozumienie)
• Problemy z pamięcią¹⁸¹⁹

Długoterminowe efekty neurorozwojowe

W badaniach dzieci w wieku szkolnym (6 lat), które w okresie życia płodowego były narażone na walproinian, stwierdzono obniżony iloraz inteligencji (IQ) średnio o 7-10 punktów w porównaniu z dziećmi narażonymi na inne leki przeciwpadaczkowe. Szczególnie istotne jest to, że istnieją dowody wskazujące, iż ryzyko upośledzenia intelektualnego u dzieci narażonych na walproinian może być niezależne od IQ matki.²⁰²¹

Dane dotyczące długoterminowych wyników rozwojowych są ograniczone, ale dostępne badania populacyjne wskazują na znacznie zwiększone ryzyko:

• Zaburzeń ze spektrum autyzmu (około 3-krotny wzrost ryzyka)
• Autyzmu dziecięcego (około 5-krotny wzrost ryzyka)
• Deficytu uwagi/zespołu nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD) (około 1,5-krotny wzrost ryzyka)²²²³

Przeciwwskazania i ograniczenia stosowania kwasu walproinowego u kobiet w wieku rozrodczym i ciężarnych

Bezwzględne przeciwwskazania

Ze względu na udowodnione ryzyko teratogenne i wpływ na rozwój dziecka, kwas walproinowy podlega ścisłym ograniczeniom stosowania:

W leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej:

• Walproinian jest bezwzględnie przeciwwskazany w czasie ciąży
• Walproinian jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży²⁴

W leczeniu padaczki:

• Walproinian jest przeciwwskazany w czasie ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia
• Walproinian jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży²⁵

Postępowanie z pacjentką planującą ciążę

Jeśli kobieta leczona walproinianem planuje ciążę, lekarz powinien podjąć odpowiednie działania dostosowane do wskazania klinicznego:

W przypadku wskazania: padaczka:

• Specjalista doświadczony w leczeniu padaczki musi ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości terapeutyczne
• Należy dołożyć wszelkich starań, aby przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji zmienić leczenie na inne odpowiednie
• Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać szczegółowe informacje dotyczące ryzyka dla nienarodzonego dziecka związanego z walproinianem, co pozwoli jej na świadome podejmowanie decyzji dotyczących planowania rodziny²⁶

W przypadku wskazania: choroba afektywna dwubiegunowa:

• Kobieta musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej
• Leczenie walproinianem powinno zostać przerwane, a jeśli istnieje taka potrzeba – zamienione na alternatywne, przed poczęciem oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji²⁷

Postępowanie z pacjentką w ciąży

Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę, lekarz musi podjąć następujące działania:

• Natychmiastowe skierowanie pacjentki do specjalisty w celu rozważenia alternatywnych możliwości leczenia
• Należy pamiętać, że nieleczone napady toniczno-kloniczne i stany padaczkowe z niedotlenieniem mogą stanowić szczególne ryzyko śmierci zarówno dla matki, jak i dla nienarodzonego dziecka²⁸

W wyjątkowych okolicznościach, gdy walproinian jest jedyną możliwą opcją leczenia padaczki w ciąży (brak alternatywnego leczenia), zaleca się:

• Stosowanie najmniejszej skutecznej dawki
• Podzielenie dawki dobowej na kilka małych dawek przyjmowanych w ciągu całego dnia
• Rozważenie zastosowania postaci o przedłużonym uwalnianiu (np. Depakine Chrono, Depakine Chronosphere, ValproLEK), gdyż pozwalają uniknąć wystąpienia wysokich stężeń leku w osoczu²⁹

Wszystkie pacjentki w ciąży stosujące walproinian oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w postępowaniu w przypadku wad wrodzonych, aby ocenić i uzyskać poradę dotyczącą narażonej ciąży. Konieczne jest wdrożenie specjalistycznego monitoringu prenatalnego, szczególnie w celu wykrycia ewentualnego wystąpienia wad cewy nerwowej lub innych nieprawidłowości.³⁰

Suplementacja kwasem foliowym przed ciążą może zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej występujących w każdej ciąży. Jednak dostępne dowody nie wskazują, aby suplementacja zapobiegała wadom wrodzonym płodu lub wadom rozwojowym związanym specyficznie z ekspozycją na walproinian.³¹

Interakcje z produktami zawierającymi estrogen

Produkty lecznicze zawierające estrogen, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne, mogą zwiększać klirens walproinianu, co prowadzi do zmniejszenia jego stężenia w osoczu i potencjalnego obniżenia skuteczności terapeutycznej. Lekarz powinien poinformować o tym pacjentkę i rozważyć alternatywne metody antykoncepcji.³²

Ryzyko dla noworodka po ekspozycji na kwas walproinowy w życiu płodowym

U noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży, mogą wystąpić różnorodne zaburzenia, które wymagają odpowiedniego monitorowania i postępowania klinicznego:

Zespół krwotoczny

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zespołu krwotocznego u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży. Zespół ten charakteryzuje się:

• Trombocytopenią (zmniejszona liczba płytek krwi)
• Hipofibrynogenemią (obniżone stężenie fibrynogenu)
• Zmniejszeniem aktywności innych czynników krzepnięcia

Zgłaszano również przypadki afibrynogenemii, która może mieć skutki śmiertelne. Ważne jest, aby zespół ten odróżnić od zmniejszenia aktywności czynników zależnych od witaminy K, które może być indukowane przez fenobarbital i inne leki będące induktorami enzymatycznymi.³³

U noworodków narażonych na walproinian w okresie życia płodowego zaleca się wykonanie następujących badań:

• Oznaczenie liczby płytek krwi
• Oznaczenie stężenia fibrynogenu w osoczu
• Przeprowadzenie testów krzepnięcia
• Oznaczenie poziomu czynników krzepnięcia krwi³⁴

Inne zaburzenia u noworodka

U noworodków narażonych na działanie walproinianu w życiu płodowym zgłaszano również:

• Hipoglikemię – szczególnie gdy matka przyjmowała walproinian w trzecim trymestrze ciąży³⁵
• Niedoczynność tarczycy – u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży³⁶
• Objawy odstawienia – u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży, mogą występować objawy takie jak: pobudzenie, drażliwość, nadpobudliwość, drżenie, hiperkinezja, zaburzenia napięcia mięśniowego, drżenia, drgawki oraz zaburzenia odżywiania³⁷

Wpływ kwasu walproinowego na karmienie piersią

Walproinian jest wydzielany do mleka matki w zakresie od 1 do 10% stężenia w surowicy krwi. U noworodków i niemowląt karmionych piersią przez matki leczone walproinianem wykazano zaburzenia hematologiczne.³⁸³⁹

Decyzja dotycząca kontynuacji lub przerwania karmienia piersią powinna być podjęta indywidualnie, biorąc pod uwagę zarówno korzyści z karmienia piersią dla dziecka, jak i korzyści z leczenia dla matki.⁴⁰

Wpływ kwasu walproinowego na płodność

Kwas walproinowy może mieć znaczący wpływ na płodność zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn:

Wpływ na płodność u kobiet

U kobiet stosujących walproinian zgłaszano:

• Brak miesiączki
• Zespół policystycznych jajników
• Podwyższony poziom testosteronu⁴¹⁴²

Wpływ na płodność u mężczyzn

Przyjmowanie walproinianu może zaburzać płodność również u mężczyzn. Zaburzenia płodności w niektórych przypadkach są przemijające i ustępują po co najmniej 3 miesiącach od zaprzestania leczenia.⁴³⁴⁴

Ograniczona liczba opisanych przypadków wskazuje, że znaczące zmniejszenie dawki może pozytywnie wpłynąć na płodność. Jednak w niektórych przypadkach nie stwierdzono odwracalności niepłodności męskiej.⁴⁵⁴⁶

Potencjalne ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem

Dane z retrospektywnego badania obserwacyjnego przeprowadzonego w trzech krajach skandynawskich wskazują na możliwe zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci (w wieku od 0 do 11 lat), których ojcowie byli leczeni walproinianem w monoterapii w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem. W porównaniu z dziećmi poczętymi przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem w monoterapii, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) wynosił 1,50 (95% CI: 1,09-2,07).⁴⁷

Skorygowane skumulowane ryzyko NDD wahało się od 4,0% do 5,6% w grupie otrzymującej walproinian w porównaniu z 2,3% do 3,2% w złożonej grupie otrzymującej lamotryginę z lewetyracetamem. Średni czas obserwacji dzieci w grupie walproinianu wynosił od 5,0 do 9,2 lat w porównaniu do 4,8 do 6,6 lat w grupie kontrolnej.⁴⁸

Należy podkreślić, że chociaż ogólnie możliwe jest zwiększone ryzyko NDD u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w okresie 3 miesięcy przed poczęciem, przyczynowa rola walproinianu nie została jednoznacznie potwierdzona. Ponadto, badanie nie oceniało ryzyka NDD u dzieci mężczyzn, którzy przerwali leczenie walproinianem na ponad 3 miesiące przed poczęciem (tj. była możliwa nowa spermatogeneza bez narażenia na walproinian).⁴⁹

Zalecenia dla mężczyzn leczonych walproinianem

W ramach środków ostrożności, lekarze przepisujący walproinian powinni poinformować leczonych mężczyzn o potencjalnym ryzyku i przedyskutować z nimi następujące kwestie:

• Konieczność rozważenia skutecznej antykoncepcji, również dla partnerki, podczas stosowania walproinianu i przez 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia
• Pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu⁵⁰

Lekarz prowadzący powinien regularnie kontrolować pacjentów płci męskiej leczonych walproinianem, aby ocenić, czy walproinian jest najodpowiedniejszą metodą leczenia. U pacjentów planujących poczęcie dziecka należy rozważyć i omówić alternatywne możliwości terapeutyczne.⁵¹