Interakcje
Kwas walproinowy

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Kwas walproinowy, jako lek przeciwpadaczkowy o szerokim spektrum działania, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis interakcji kwasu walproinowego z różnymi grupami leków oraz innymi substancjami, co ma kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa i skuteczności terapii.¹²

Wpływ kwasu walproinowego na inne leki

Kwas walproinowy może w różny sposób wpływać na działanie innych leków, głównie poprzez mechanizmy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne. Poniżej przedstawiono najważniejsze interakcje z poszczególnymi grupami leków.³

Neuroleptyki, inhibitory MAO, leki przeciwdepresyjne i benzodiazepiny

Kwas walproinowy może nasilać działanie leków psychotropowych, takich jak neuroleptyki, inhibitory MAO, leki przeciwdepresyjne oraz benzodiazepiny. W przypadku jednoczesnego stosowania walproinianu z tymi lekami zaleca się uważną obserwację kliniczną pacjenta i ewentualne dostosowanie dawek leków w zależności od obrazu klinicznego. Modyfikacja dawkowania może być konieczna ze względu na ryzyko nasilenia działania sedatywnego i innych efektów farmakologicznych tych substancji.⁴

Leki przeciwpadaczkowe

Fenobarbital: Walproinian zwiększa stężenie fenobarbitalu w osoczu poprzez hamowanie jego metabolizmu w wątrobie, co może prowadzić do nasilonej sedacji, szczególnie u dzieci. Konieczne jest dokładne monitorowanie kliniczne pacjentów przez pierwsze 15 dni jednoczesnego leczenia. W przypadku wystąpienia objawów sedacji należy natychmiast zmniejszyć dawkę fenobarbitalu i rozważyć oznaczenie jego stężenia w osoczu.⁵

Prymidon: Kwas walproinowy stosowany jednocześnie z prymidonem powoduje zwiększenie jego stężenia w osoczu oraz nasilenie działań niepożądanych, głównie w postaci sedacji. Zjawisko to ma tendencję do zanikania podczas długotrwałego stosowania obu leków. Zaleca się obserwację kliniczną pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia skojarzonego, oraz ewentualną korektę dawkowania prymidonu.⁶

Fenytoina: Kwas walproinowy powoduje zmniejszenie stężenia całkowitego fenytoiny w osoczu, jednocześnie zwiększając stężenie wolnej fenytoiny (przez wypieranie jej z połączeń z białkami i zmniejszenie metabolizmu w wątrobie). W efekcie może dojść do wystąpienia objawów przedawkowania fenytoiny. Zaleca się obserwację kliniczną pacjenta, a przy oznaczaniu stężenia fenytoiny w osoczu należy zwrócić szczególną uwagę na poziom frakcji wolnej.⁷

Karbamazepina: Walproinian może nasilać toksyczne działanie karbamazepiny. Zgłaszano toksyczne działanie podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Zaleca się kliniczną obserwację pacjenta, szczególnie na początku leczenia skojarzonego, oraz ewentualne dostosowanie dawek karbamazepiny.⁸

Lamotrygina: Walproinian sodu zmniejsza metabolizm lamotryginy i wydłuża jej okres półtrwania niemal dwukrotnie, co prowadzi do zwiększenia toksyczności lamotryginy. Istnieje ryzyko wystąpienia ciężkiej wysypki. Podczas jednoczesnego stosowania lamotryginy i kwasu walproinowego zaleca się obserwację kliniczną pacjenta oraz dostosowanie dawek leków, zwykle poprzez zmniejszenie dawki lamotryginy.⁹

Inne leki, na które wpływa kwas walproinowy

Zydowudyna: Walproinian może zwiększać stężenie zydowudyny w osoczu, co może prowadzić do nasilenia jej toksyczności. Może być konieczne monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych zydowudyny.¹⁰

Felbamat: Kwas walproinowy może zmniejszać średni czas eliminacji felbamatu o około 16%.¹¹

Olanzapina: Kwas walproinowy może zmniejszać stężenie olanzapiny w osoczu. W retrospektywnych badaniach u dzieci odnotowano, że jednoczesne stosowanie walproinianu i olanzapiny zwiększało ryzyko hepatotoksyczności.¹²¹³

Rufinamid: Kwas walproinowy może prowadzić do zwiększenia stężenia rufinamidu w osoczu. Wzrost ten jest zależny od stężenia kwasu walproinowego. Należy zachować szczególną ostrożność u dzieci, gdyż efekt ten jest większy w tej populacji.¹⁴

Propofol: Kwas walproinowy może prowadzić do zwiększenia stężenia propofolu we krwi. Podczas jednoczesnego stosowania propofolu i kwasu walproinowego należy rozważyć zmniejszenie dawki propofolu. W badaniach klinicznych zapotrzebowanie na propofol do znieczulenia ogólnego u pacjentów leczonych kwasem walproinowym było mniejsze o około 25-35%.¹⁵¹⁶

Nimodypina: Jednoczesne przyjmowanie nimodypiny z kwasem walproinowym może zwiększyć biodostępność nimodypiny o około 50%. W przypadku znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi należy rozważyć zmniejszenie dawki nimodypiny.¹⁷

Wpływ innych leków na kwas walproinowy

Jednocześnie stosowane leki mogą wpływać na farmakokinetykę kwasu walproinowego, zmieniając jego stężenie w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności terapeutycznej lub zwiększenia ryzyka działań niepożądanych.¹⁸

Leki przeciwpadaczkowe wpływające na walproinian

Leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy wątrobowe (w tym fenytoina, fenobarbital, karbamazepina) zmniejszają stężenie kwasu walproinowego w osoczu. W przypadku terapii skojarzonej dawki tych leków powinny być dostosowane do stężenia leków w osoczu.¹⁹

Felbamat: W przeciwieństwie do innych leków przeciwpadaczkowych, jednoczesne stosowanie felbamatu i walproinianu zmniejsza średni czas eliminacji kwasu walproinowego od 22% do 50%, co prowadzi do zwiększenia stężenia kwasu walproinowego we krwi. Zaleca się monitorowanie dawki walproinianu.²⁰

Fenytoina, fenobarbital: Stężenie metabolitów kwasu walproinowego może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną lub fenobarbitalem. Pacjenci leczeni tymi dwoma lekami powinni być uważnie monitorowani pod kątem wystąpienia hiperamonemii.²¹

Inne leki wpływające na kwas walproinowy

Meflochina: Lek ten przyspiesza metabolizm kwasu walproinowego i obniża próg drgawkowy. W czasie jednoczesnej terapii walproinianem i meflochiną może dojść do zwiększenia częstości napadów padaczkowych. Jednoczesne stosowanie walproinianu z meflochiną jest przeciwwskazane.²²

Leki silnie wiążące się z białkami krwi: W wypadku jednoczesnego stosowania walproinianu i leków silnie wiążących się z białkami krwi (np. kwas acetylosalicylowy), może dochodzić do zwiększenia stężenia wolnego walproinianu w osoczu.²³

Środki przeciwzakrzepowe zależne od witaminy K: Należy dokładnie monitorować czas protrombinowy w razie jednoczesnego stosowania walproinianu i środków przeciwzakrzepowych zależnych od witaminy K, ponieważ może wystąpić jego wydłużenie.²⁴

Cymetydyna, erytromycyna: W wypadku jednoczesnego stosowania z cymetydyną lub erytromycyną, stężenie kwasu walproinowego w osoczu może być zwiększone w wyniku hamowania jego metabolizmu w wątrobie.²⁵

Antybiotyki typu karbapenemu: Leki te mogą powodować zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego we krwi poniżej stężenia terapeutycznego (od 60% do 100% w ciągu dwóch dni), czasami związane z występowaniem drgawek. W razie konieczności podania tych antybiotyków należy monitorować stężenie kwasu walproinowego we krwi.²⁶

Ryfampicyna: Może zmniejszać stężenie kwasu walproinowego we krwi i prowadzić do braku skuteczności klinicznej walproinianu. W razie jednoczesnego stosowania walproinianu z ryfampicyną może być konieczne dostosowanie dawki walproinianu.²⁷

Inhibitory proteazy: Inhibitory proteazy takie jak lopinawir, rytonawir stosowane jednocześnie z walproinianem, zmniejszają stężenie walproinianu w osoczu.²⁸

Cholestyramina: Cholestyramina stosowana jednocześnie, może prowadzić do zmniejszenia stężenia walproinianu w osoczu.²⁹

Metamizol: Jednoczesne stosowanie metamizolu może powodować zmniejszenie stężenia walproinianu w osoczu, co może potencjalnie zmniejszyć skuteczność kliniczną walproinianu. Lekarz przepisujący lek powinien obserwować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów drgawkowych lub samopoczucia) i w razie konieczności rozważyć monitorowanie stężenia walproinianu w osoczu.³⁰

Metotreksat: W niektórych przypadkach opisywano znaczące zmniejszenie stężenia walproinianu w osoczu po podaniu metotreksatu, z wystąpieniem drgawek. Lekarz przepisujący lek powinien obserwować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów drgawkowych lub kontrola nastroju) i w razie konieczności rozważyć monitorowanie stężenia walproinianu w osoczu.³¹

Produkty lecznicze zawierające estrogen: Estrogeny są induktorami izoform enzymu UDP-glukuronylotransferazy (UGT) uczestniczącego w procesie glukuronidacji walproinianu. Mogą zwiększać klirens walproinianu, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia walproinianu w osoczu i potencjalnie zmniejszyć skuteczność walproinianu. Należy rozważyć kontrolowanie stężenia walproinianu w osoczu.³²

Natomiast kwas walproinowy nie indukuje enzymów wątrobowych, a w związku z tym nie wpływa na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny i progesteron.³³

Interakcje z alkoholem

Istnieje możliwość, że alkohol może zwiększać toksyczne działanie kwasu walproinowego na wątrobę. Zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii kwasem walproinowym, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby. Jednoczesne spożywanie alkoholu może nasilać hepatotoksyczność kwasu walproinowego poprzez zwiększone obciążenie wątroby i potencjalne zmiany w jego metabolizmie.³⁴

Ponadto, spożywanie alkoholu może nasilać działanie sedatywne kwasu walproinowego, co może prowadzić do nasilonej senności, zaburzeń koordynacji i innych objawów neuropsychiatrycznych. Pacjenci powinni być poinformowani o zwiększonym ryzyku wystąpienia takich objawów podczas jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego i alkoholu.³⁵

Inne istotne interakcje

Ryzyko uszkodzenia wątroby

Należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów u dzieci poniżej 3 lat z powodu ryzyka toksycznego działania na wątrobę.³⁶

Jednoczesne stosowanie walproinianu i kilku leków przeciwpadaczkowych zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby, zwłaszcza u małych dzieci.³⁷

Jednoczesne stosowanie kanabidiolu zwiększa aktywność aminotransferaz. W badaniach klinicznych u pacjentów w każdym wieku jednocześnie stosujących kanabidiol w dawkach od 10 do 25 mg/kg mc. oraz walproinian u 19% pacjentów odnotowano ponad 3-krotny wzrost aktywności AIAT w stosunku do górnej granicy normy. Należy wprowadzić odpowiednie monitorowanie czynności wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania walproinianu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym, takimi jak kanabidiol, i rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia w przypadku istotnych nieprawidłowości parametrów wątrobowych.³⁸

Leki skoniugowane z piwalanem

Należy unikać jednoczesnego podawania walproinianu i leków skoniugowanych z piwalanem (takich jak cefditoren piwoksylu, adefowir dipiwoksylu, piwmecylinam i piwampicylina) ze względu na zwiększone ryzyko niedoboru karnityny. Pacjentów, u których nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych hipokarnitynemii.³⁹

Encefalopatia i hiperamonemia

Występowanie encefalopatii i/lub hiperamonemii było związane z jednoczesnym stosowaniem walproinianu i topiramatu lub acetazolamidu. Pacjenci leczeni jednocześnie tymi dwoma lekami powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia objawów encefalopatii spowodowanej hiperamonemią.⁴⁰

Kwetiapina

Jednoczesne stosowanie walproinianu i kwetiapiny może zwiększyć ryzyko wystąpienia neutropenii/leukopenii.⁴¹

Wpływ na badania laboratoryjne

Kwas walproinowy jest częściowo metabolizowany do związków ketonowych, zatem u pacjentów z cukrzycą, z podejrzeniem kwasicy ketonowej, należy wziąć pod uwagę, że test na ketonurię może dać fałszywie pozytywny wynik.⁴²

Kwas walproinowy, w zależności od stężenia w osoczu krwi, wypiera hormony tarczycy z połączeń z białkami osocza i przyspiesza ich metabolizm, co w przypadku testu na czynność tarczycy może niesłusznie sugerować występowanie niedoczynności tarczycy.⁴³

Tabela interakcji kwasu walproinowego z innymi produktami leczniczymi

⁴⁴⁴⁵