Działania niepożądane
Kwas walproinowy

Działania niepożądane kwasu walproinowego

Kwas walproinowy jest substancją czynną stosowaną w leczeniu padaczki oraz innych schorzeń neurologicznych i psychiatrycznych. Występuje w lekach takich jak Depakine Chrono, Depakine Chronosphere czy ValproLEK, w połączeniu z walproinianem sodu. Jego stosowanie wiąże się z szeregiem działań niepożądanych, które mogą obejmować różne układy i narządy organizmu, a niektóre z nich mogą być szczególnie niebezpieczne.<sup data-drug="Depakine Chrono 300" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane wymienione poniżej uszeregowane są według częstości występowania przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (1

Zaburzenia hematologiczne

Zaburzenia krwi i układu chłonnego stanowią istotną grupę działań niepożądanych kwasu walproinowego. Bardzo często występuje niedokrwistość i trombocytopenia (zmniejszenie liczby płytek krwi), co może predysponować pacjentów do zwiększonego ryzyka krwawień. Trombocytopenia jest zależna od dawki leku i występuje częściej u kobiet oraz osób w podeszłym wieku. Niezbyt często obserwuje się leukopenię (zmniejszenie liczby białych krwinek) i pancytopenię (zmniejszenie liczby wszystkich elementów morfotycznych krwi).^{2 3}

W rzadkich przypadkach może wystąpić zespół mielodysplastyczny, niewydolność szpiku kostnego, w tym aplazja dotycząca krwinek czerwonych, agranulocytoza, niedokrwistość makrocytowa oraz makrocytemia. Raportowano również przypadki niedoboru czynnika VIII, co może prowadzić do zaburzeń krzepnięcia i wydłużonego czasu krwawienia.^{4 5}

Zaburzenia metaboliczne i endokrynologiczne

Stosowanie kwasu walproinowego często wiąże się z hiponatremią (obniżone stężenie sodu w surowicy) oraz zwiększeniem masy ciała. Należy uważnie monitorować wzrost masy ciała, ponieważ może to być jeden z czynników ryzyka rozwoju zespołu policystycznych jajników.⁶

Niezbyt często występuje zespół niedostosowanego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) oraz hiperandrogenizm, który może objawiać się nadmiernym owłosieniem typu męskiego, wirylizmem, trądzikiem, łysieniem typu męskiego i zwiększonym stężeniem androgenów.⁷

W rzadkich przypadkach raportowano niedoczynność tarczycy. Wśród innych zaburzeń metabolicznych wymienia się hiperamonemię (zwiększone stężenie amoniaku we krwi) oraz otyłość. Hiperamonemia może występować bez towarzyszących zmian w wynikach badań czynności wątroby, co nie wymaga przerwania leczenia. Jednakże występują również przypadki hiperamonemii z objawami neurologicznymi, które wymagają przeprowadzenia dodatkowych badań.^{8 9}

Nieznana jest częstość występowania hipokarnitynemi, która jest istotnym zaburzeniem metabolicznym wymagającym monitorowania.¹⁰

Zaburzenia układu nerwowego i psychiczne

Wśród działań niepożądanych dotyczących układu nerwowego bardzo często występuje drżenie. Często obserwowane są: stan splątania, halucynacje, agresja, pobudzenie, zaburzenia uwagi, zaburzenia pozapiramidowe, osłupienie (stupor), senność, drgawki, zaburzenia pamięci, ból głowy, oczopląs oraz zawroty głowy.¹¹

Niezbyt często występują: śpiączka, encefalopatia, letarg, przemijające objawy parkinsonizmu, ataksja, parestezje oraz nasilenie napadów drgawkowych. Osłupienie (stupor) lub letarg mogą czasami prowadzić do przejściowej śpiączki (encefalopatii), zarówno jako objawy izolowane, jak i skojarzone z nawrotem napadów drgawkowych podczas leczenia walproinianem sodu. Objawy te ustępują po odstawieniu leku lub zmniejszeniu jego dawki. Stany te najczęściej występują u pacjentów otrzymujących kilka leków przeciwpadaczkowych (zwłaszcza fenobarbital lub topiramat) lub po nagłym zwiększeniu dawki walproinianu sodu.¹²

Rzadko występują: nietypowe zachowanie, nadaktywność psychomotoryczna, zaburzenia uczenia się, przemijające otępienie związane z przemijającą atrofią mózgu, zaburzenia poznawcze oraz diplopia (podwójne widzenie). Trzy pierwsze z wymienionych działań niepożądanych obserwowane są głównie u dzieci i młodzieży.¹³

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe i wątrobowe

Bardzo często występują nudności. Często obserwuje się wymioty, nieprawidłowości dotyczące dziąseł (głównie hiperplazja dziąseł), zapalenie jamy ustnej, bóle żołądka oraz biegunkę. Dolegliwości żołądkowo-jelitowe występują głównie na początku leczenia i zwykle ustępują samoistnie po kilku dniach, bez konieczności przerywania terapii.^{14 15}

Poważnym, choć niezbyt często występującym działaniem niepożądanym jest zapalenie trzustki, które w niektórych przypadkach może zakończyć się zgonem. Często dochodzi do uszkodzenia wątroby, które jest szczególnie ryzykowne u niemowląt i małych dzieci, zwłaszcza poniżej 3. roku życia.¹⁶

Zaburzenia skórne i tkanki łącznej

Bardzo często występuje nadwrażliwość, przemijające i/lub zależne od dawki leku wypadanie włosów oraz zaburzenia paznokci i łożyska paznokcia. Niezbyt często obserwuje się obrzęk naczynioruchowy, wysypkę oraz nieprawidłowości dotyczące włosów (takie jak nieprawidłowa struktura włosów, zmiany w kolorze włosów, nieprawidłowy wzrost włosów).¹⁷

Rzadko występują ciężkie reakcje skórne, takie jak martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy oraz zespół ciężkiej nadwrażliwości obejmujący w szczególności wysypkę polekową z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (zespół DRESS).¹⁸

Niezbyt często raportuje się zmniejszenie gęstości mineralnej kości, osteopenię, osteoporozę oraz złamania u pacjentów stosujących leki zawierające kwas walproinowy w długoterminowej terapii. Mechanizm działania kwasu walproinowego wpływający na metabolizm kostny nie został dotychczas ustalony.^{19 20}

Rzadko może wystąpić rabdomioliza (rozpad włókien mięśniowych) oraz układowy toczeń rumieniowaty.²¹

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często występuje nietrzymanie moczu. Niezbyt często obserwuje się niewydolność nerek. Rzadko występują mimowolne oddawanie moczu, śródmiąższowe zapalenie nerek oraz zespół Fanconiego, którego mechanizm powstania nie jest znany.²²

Zaburzenia rozrodcze

Często obserwuje się nieregularne cykle miesiączkowe, niezbyt często brak miesiączki. Rzadko występuje niepłodność męska oraz zespół policystycznych jajników.²³

Zaburzenia u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa stosowania walproinianu u dzieci i młodzieży jest porównywalny z profilem bezpieczeństwa u dorosłych, jednak niektóre działania niepożądane są cięższe lub występują głównie w tej grupie wiekowej. Istnieje szczególne ryzyko poważnego uszkodzenia wątroby u niemowląt i małych dzieci, zwłaszcza poniżej 3. roku życia. Małe dzieci są również szczególnie narażone na zapalenie trzustki. Te ryzyka zmniejszają się wraz z wiekiem.²⁴

Zaburzenia psychiczne, takie jak agresja, pobudzenie, zaburzenia uwagi, nieprawidłowe zachowanie, nadpobudliwość psychoruchowa i zaburzenia uczenia się są głównie obserwowane u dzieci i młodzieży.²⁵

Niebezpieczeństwa związane z działaniami niepożądanymi

Stosowanie kwasu walproinowego wiąże się z ryzykiem wystąpienia szeregu poważnych działań niepożądanych, które mogą stanowić zagrożenie dla zdrowia i życia pacjenta. Do najbardziej niebezpiecznych należą:<sup data-drug="Depakine Chrono 300" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane wymienione poniżej uszeregowane są według częstości występowania przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (26

Uszkodzenie wątroby

Uszkodzenie wątroby jest jednym z najpoważniejszych działań niepożądanych kwasu walproinowego. Szczególnie narażone są niemowlęta i małe dzieci poniżej 3. roku życia. Hepatotoksyczność może objawiać się podwyższonymi wartościami enzymów wątrobowych, a w cięższych przypadkach może prowadzić do niewydolności wątroby. Ryzyko to jest wyższe w pierwszych 6 miesiącach leczenia oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki przeciwpadaczkowe.²⁷

Zapalenie trzustki

Zapalenie trzustki to rzadkie, ale potencjalnie śmiertelne powikłanie terapii kwasem walproinowym. Może ono wystąpić w każdym momencie leczenia i nie jest zależne od dawki. Szczególnie narażone są małe dzieci. Objawy obejmują silny ból brzucha, nudności, wymioty, a w ciężkich przypadkach mogą prowadzić do wstrząsu i zgonu.²⁸

Hiperamonemia i encefalopatia

Zwiększone stężenie amoniaku we krwi (hiperamonemia) może wystąpić bez towarzyszących zaburzeń czynności wątroby, ale także z objawami neurologicznymi. W tym drugim przypadku może prowadzić do rozwoju encefalopatii, śpiączki i poważnych powikłań neurologicznych. Szczególnie zagrożeni są pacjenci z wrodzonymi zaburzeniami cyklu mocznikowego oraz hipokarnitynmią.^{29 30}

Ciężkie reakcje skórne

Rzadko, ale poważnym zagrożeniem są ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy i zespół DRESS. Reakcje te charakteryzują się wysypką, pęcherzami, złuszczaniem naskórka i mogą zagrażać życiu. Wymagają natychmiastowego przerwania leczenia i pomocy lekarskiej.³¹

Zaburzenia krzepnięcia i trombocytopenia

Kwas walproinowy może prowadzić do zmniejszenia aktywności czynników krzepnięcia oraz liczby płytek krwi, co zwiększa ryzyko krwawień. Problemy te mogą objawiać się wydłużonym czasem protrombinowym, wydłużonym czasem częściowej tromboplastyny po aktywacji, wydłużonym czasem trombinowym i podwyższonym INR.³²

Ciężkie zaburzenia neurologiczne

Stosowanie kwasu walproinowego może prowadzić do encefalopatii, śpiączki, letargu, nasilenia napadów drgawkowych oraz zaburzeń poznawczych. Te stany mogą rozwinąć się szczególnie u pacjentów leczonych kilkoma lekami przeciwpadaczkowymi jednocześnie lub po nagłym zwiększeniu dawki walproinianu sodu.³³

Tabela działań niepożądanych kwasu walproinowego

<sup data-drug="Depakine Chrono 300" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane wymienione poniżej uszeregowane są według częstości występowania przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (34

Dodatkowe niebezpieczeństwa u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej występują szczególne ryzyka związane ze stosowaniem kwasu walproinowego. Dzieci i młodzież mogą doświadczać podobnych działań niepożądanych jak dorośli, jednak niektóre z nich mogą być cięższe lub występować częściej. Najpoważniejsze zagrożenia to:³⁵

• Zwiększone ryzyko uszkodzenia wątroby – szczególnie u niemowląt i dzieci poniżej 3. roku życia³⁶
• Wyższe ryzyko zapalenia trzustki³⁷
• Zaburzenia psychiczne: agresja, pobudzenie, zaburzenia uwagi, nieprawidłowe zachowanie, nadpobudliwość psychomotoryczna, zaburzenia uczenia się³⁸

Wraz z wiekiem ryzyka te zmniejszają się, ale pozostają istotnymi czynnikami, które należy brać pod uwagę podczas terapii kwasem walproinowym w populacji pediatrycznej.³⁹

Monitorowanie powikłań i postępowanie

Ze względu na ryzyko poważnych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kwasu walproinowego, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu pacjenta. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu.⁴⁰

Szczególnie istotne jest wykonywanie regularnych badań laboratoryjnych, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia, obejmujących funkcję wątroby, morfologię krwi, parametry krzepnięcia oraz poziom amoniaku we krwi. W przypadku wystąpienia niepokojących objawów należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem, który może zalecić zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.⁴¹