Właściwości farmakokinetyczne
Kwas walproinowy

Właściwości farmakokinetyczne kwasu walproinowego

Kwas walproinowy jest substancją aktywną o dobrze poznanych właściwościach farmakokinetycznych. Liczne badania przeprowadzone z wykorzystaniem walproinianu dostarczyły szczegółowych danych na temat absorpcji, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji tej substancji z organizmu.¹

Biodostępność i wchłanianie

Walproinian charakteryzuje się niemal całkowitą biodostępnością po podaniu doustnym, która wynosi blisko 100%. Kwas walproinowy dobrze wchłania się z jelita.^{2 3}

W przypadku preparatów o natychmiastowym uwalnianiu maksymalne stężenie we krwi osiągane jest stosunkowo szybko. Natomiast przy stosowaniu preparatów o przedłużonym uwalnianiu, takich jak Depakine Chrono czy Depakine Chronosphere, maksymalne stężenie we krwi uzyskuje się po dłuższym czasie – dla produktu ValproLEK wynosi to około 12 godzin (zakres od 3 do 24 godzin), a dla preparatu Depakine Chronosphere około 7 godzin od podania.^{4 5}

Stan stacjonarny

Stężenia leku w stanie stacjonarnym w surowicy osiągane są relatywnie szybko – w ciągu 2 do 4 dni po rozpoczęciu regularnego podawania doustnego.^{6 7}

Dystrybucja w organizmie

Objętość dystrybucji kwasu walproinowego jest głównie ograniczona do krwi i do ulegającego szybkiej wymianie płynu zewnątrzkomórkowego. Istotną cechą farmakokinetyczną walproinianu jest jego zdolność do przenikania do płynu mózgowo-rdzeniowego i do mózgu, co jest kluczowe dla jego działania przeciwpadaczkowego.⁸

Stężenie kwasu walproinowego w płynie mózgowo-rdzeniowym jest bardzo zbliżone do stężenia frakcji wolnej leku w osoczu, co warunkuje jego skuteczność terapeutyczną w leczeniu padaczki.^{9 10}

Wiązanie z białkami osocza

Walproinian w bardzo wysokim stopniu wiąże się z białkami krwi (80-95%), a stopień tego wiązania jest zależny od dawki leku i stopnia wysycenia organizmu substancją.^{11 12}

Warto zauważyć, że gdy stężenia walproinianu w osoczu przekraczają 100 mg/L, zwiększa się stężenie wolnej frakcji leku. Stężenia w osoczu dla określonej dawki wykazują dużą zmienność międzyosobniczą, a także znaczne dobowe wahania wewnątrzosobnicze.¹³

Okres półtrwania

Okres półtrwania kwasu walproinowego w surowicy zależy od postaci leku oraz wieku pacjenta. Dla klasycznych preparatów wynosi on 15-17 godzin u dorosłych.¹⁴ Natomiast dla preparatów o przedłużonym uwalnianiu (np. Depakine Chronosphere) okres półtrwania jest nieco krótszy i wynosi około 13 do 16 godzin.¹⁵ Z kolei dla preparatu ValproLEK, okres półtrwania w osoczu u dorosłych wynosi 10 do 15 godzin.¹⁶

Przenikanie przez łożysko i do mleka matki

Walproinian przenika przez barierę łożyskową zarówno u zwierząt, jak i u ludzi. W badaniach wykazano, że przenikanie walproinianu przez łożysko u zwierząt odbywa się w podobnym stopniu jak u ludzi.¹⁷

W kilku publikacjach oceniano podczas porodu stężenie walproinianu w pępowinie. Stężenie walproinianu w surowicy w pępowinie, reprezentujące stężenie u płodu, było podobne lub nieco wyższe niż u matki.¹⁸

Stosowanie walproinianu sodu u matek karmiących powoduje przenikanie walproinianu do mleka, jednak w niewielkiej ilości – stężenia w mleku wynoszą około 1 do 10% stężeń w surowicy.¹⁹

Metabolizm

Kwas walproinowy podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Najważniejszą drogą biotransformacji walproinianu jest glukuronidacja (około 40%), która zachodzi głównie za pomocą izoform enzymów UGT1A6, UGT1A9 oraz UGT2B7.²⁰

Drugim istotnym szlakiem metabolicznym jest β-oksydacja, odpowiadająca za około 30-40% metabolizmu walproinianu. W około 10% kwas walproinowy przekształcany jest do różnych pochodnych poprzez utlenienie z udziałem izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYPA6 układu cytochromu P450.²¹

Ważną właściwością walproinianu jest fakt, że w przeciwieństwie do większości innych leków przeciwpadaczkowych, nie indukuje on enzymów wchodzących w skład cytochromu P-450. Dzięki temu walproinian nie przyspiesza swojego własnego metabolizmu ani metabolizmu innych leków, takich jak środki estrogenowo-progesteronowe czy doustne leki przeciwzakrzepowe.²²

Eliminacja

Kwas walproinowy jest wydalany głównie z moczem po uprzedniej przemianie metabolicznej polegającej na sprzęganiu z kwasem glukuronowym i β-oksydacji. Mniej niż 5% walproinianu jest wydalane w postaci niezmienionej.^{23 24}

Walproinian jest usuwany z organizmu za pomocą hemodializy, jednak ta procedura usuwa tylko frakcję leku niezwiązaną z białkami osocza, która stanowi około 10% całkowitej ilości leku.²⁵

Stężenie terapeutyczne

Minimalne stężenie kwasu walproinowego w surowicy, niezbędne do uzyskania skuteczności terapeutycznej, wynosi 40-50 mg/L, przy czym skuteczność obserwuje się w szerokim zakresie stężeń pomiędzy 40 a 100 mg/L. W przypadku utrzymywania się stężenia leku powyżej 200 mg/L należy rozważyć redukcję dawki leku ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.²⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne kwasu walproinowego u dzieci znacząco różnią się od tych obserwowanych u dorosłych, a różnice te zależą ściśle od wieku dziecka. U dzieci i młodzieży w wieku powyżej 10 lat klirens walproinianu jest podobny do klirensu u osób dorosłych.²⁷

Natomiast u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 10 lat klirens ogólnoustrojowy walproinianu zmienia się wraz z wiekiem. Szczególną uwagę należy zwrócić na grupę noworodków i niemowląt do 2 miesiąca życia, u których klirens walproinianu jest znacząco zmniejszony w porównaniu z tym u osób dorosłych, osiągając wartości minimalne bezpośrednio po urodzeniu.²⁸

Badania literaturowe wykazały znaczną zmienność okresu półtrwania walproinianu u niemowląt w wieku poniżej dwóch miesięcy, który może wynosić od zaledwie 1 godziny aż do 67 godzin.²⁹

U dzieci w wieku od 2 do 10 lat klirens walproinianu jest o około 50% większy niż u osób dorosłych, co może wymagać zastosowania wyższych dawek w przeliczeniu na kilogram masy ciała, aby osiągnąć podobne stężenia terapeutyczne.³⁰

Okres półtrwania kwasu walproinowego u dzieci (6 do 10 godzin) jest znacznie krótszy niż u dorosłych (10 do 15 godzin), co również może wpływać na schemat dawkowania.³¹

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65+ lat) obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce kwasu walproinowego. Po podaniu zarówno dawki pojedynczej, jak i dawek wielokrotnych, stężenie wolnej frakcji kwasu walproinowego jest większe, a jej klirens mniejszy niż u młodych dorosłych. Różnica w całkowitym stężeniu kwasu walproinowego jest jednak mniej wyraźna.³²

W badaniach porównawczych farmakokinetyki kwasu walproinowego u zdrowych osób w podeszłym wieku (68-89 lat) i młodych dorosłych (24-26 lat) po podaniu pojedynczej dawki doustnej 800 mg wykazano, że wolna frakcja kwasu walproinowego była znacząco większa u osób starszych: 9,5 ± 0,6% w porównaniu do 6,6 ± 0,5% u osób młodych. Klirens wolnego kwasu walproinowego zmniejszył się ze 127,0 do 77,7 mL⬝h⁻¹⬝kg⁻¹.³³

Badanie farmakokinetyki kwasu walproinowego w szerokim zakresie dawek (500, 1000 i 1500 mg na dobę) u zdrowych osób w podeszłym wieku (65-76 lat) wykazało, że zarówno frakcja wolna (10,0%, 13,0%, 17,4%), jak i klirens całkowity (4,8, 6,0, 6,7 mL⬝h⁻¹⬝kg⁻¹) zwiększały się wraz z większą dawką i całkowitym stężeniem leku w surowicy. Jednocześnie klirens wolnego kwasu walproinowego zmniejszał się wraz ze wzrostem dawki (odpowiednio 49,4, 45,8, 39,4 mL⬝h⁻¹⬝kg⁻¹).³⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek farmakokinetyka kwasu walproinowego może ulegać zmianie ze względu na zmniejszone wiązanie z białkami, powodujące zwiększenie stężenia wolnej frakcji leku. Może to prowadzić do wzrostu ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, nawet przy stężeniach całkowitych mieszczących się w zakresie terapeutycznym.³⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby oraz u pacjentów odzyskujących zdrowie po ostrym zapaleniu wątroby, okresy półtrwania w fazie eliminacji kwasu walproinowego są znacznie wydłużone w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej, co wskazuje na zmniejszony klirens u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.³⁶

Farmakokinetyka preparatów o przedłużonym uwalnianiu

Właściwości Depakine Chronosphere

Depakine Chronosphere jest preparatem o przedłużonym uwalnianiu. Kwas walproinowy uwalnia się z tego produktu w taki sam sposób jak z tabletek Depakine Chrono o przedłużonym uwalnianiu, co potwierdzają badania biorównoważności.³⁷

W porównaniu do produktów o natychmiastowym uwalnianiu (Depakine), preparat Depakine Chronosphere stosowany w równoważnych dawkach, charakteryzuje się:³⁸

• podobną biodostępnością
• zmniejszonym stężeniem maksymalnym Cmax (o około 25%)
• stosunkowo trwale utrzymującym się stężeniem w postaci plateau pomiędzy 4 i 14 godziną od podania

³⁹

Zmniejszenie stężeń maksymalnych prowadzi do utrzymania bardziej wyrównanego i harmonijnego przebiegu krzywej stężenia w ciągu 24 godzin. Po podaniu w ciągu doby produktu Depakine Chronosphere w dwóch równych dawkach, wahania stężenia leku w osoczu zmniejszają się o połowę, co może korzystnie wpływać na tolerancję leczenia.⁴⁰

Maksymalne stężenie we krwi po podaniu Depakine Chronosphere występuje po 7 godzinach od podania, a okres półtrwania wynosi około 13 do 16 godzin. Istotną zaletą produktu Depakine Chronosphere jest fakt, że jednoczesne spożywanie pokarmu nie wpływa na parametry farmakokinetyczne leku.⁴¹

Właściwości ValproLEK

ValproLEK, podobnie jak inne preparaty o przedłużonym uwalnianiu, w porównaniu z walproinianem sodu w postaci opornej na działanie soku żołądkowego, charakteryzuje się następującymi właściwościami:⁴²

• brakiem opóźnienia w działaniu po podaniu leku
• opóźnionym wchłanianiem
• porównywalną biodostępnością
• mniejszym maksymalnym stężeniem całkowitym oraz stężeniem frakcji wolnej w osoczu (Cmax mniejsze o około 25%, ale stosunkowo trwale utrzymujące się plateau w ciągu 4 do 14 godzin po podaniu)
• bardziej liniową zależnością między dawkami i stężeniami w osoczu (całkowitymi i frakcji wolnej)

⁴³

W wyniku spłaszczenia stężeń maksymalnych, stężenia kwasu walproinowego są bardziej wyrównane i wykazują bardziej jednolity rozkład w ciągu doby, co może zmniejszać ryzyko wystąpienia niektórych działań niepożądanych zależnych od szczytowych stężeń leku.⁴⁴