Właściwości farmakokinetyczne
Klofarabina

Właściwości farmakokinetyczne klofarabiny

Klofarabina to antymetabolit nukleozydu puryn stosowany w leczeniu opornej lub nawrotowej ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) i ostrej białaczki szpikowej (AML) u pacjentów pediatrycznych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych tej substancji, oparte na badaniach klinicznych pacjentów w wieku od 2 do 19 lat.¹

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Dane farmakokinetyczne uzyskano z analiz niekompartmentowych u pacjentów pediatrycznych z nawrotową lub oporną ALL lub AML po podaniu wielokrotnych dawek klofarabiny w infuzji dożylnej. Poniżej przedstawiono najważniejsze parametry farmakokinetyczne:¹

Dystrybucja

Klofarabina charakteryzuje się znaczną objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym, wynoszącą 172 l/m² pc., co świadczy o jej rozległej dystrybucji w tkankach. Wiązanie leku z białkami osocza wynosi 47,1%, przy czym 27,0% leku wiąże się z albuminą surowicy.²

Wpływ masy ciała i innych czynników na farmakokinetykę

Analiza wieloczynnikowa wykazała, że farmakokinetyka klofarabiny zależy przede wszystkim od masy ciała pacjenta. Zaobserwowano również wpływ liczby białych krwinek (WBC) na parametry farmakokinetyczne, jednak nie był on wystarczająco znaczący, aby uzasadnić indywidualizację schematu dawkowania w oparciu o liczbę białych krwinek.³

Infuzja dożylna klofarabiny w dawce 52 mg/m² pc. zapewnia równoważną ekspozycję ogólnoustrojową w szerokim zakresie mas ciała. Jednak wartość maksymalnego stężenia leku we krwi (Cmax) jest odwrotnie proporcjonalna do masy ciała pacjenta. Z tego powodu u małych dzieci wartość Cmax może być wyższa pod koniec infuzji w porównaniu z typowym dzieckiem o masie ciała 40 kg, otrzymującym tę samą dawkę przeliczoną na m² powierzchni ciała.⁴

W związku z tym u dzieci o masie ciała poniżej 20 kg zaleca się rozważenie wydłużenia czasu trwania infuzji, co pozwala zmniejszyć maksymalne stężenie leku w organizmie i potencjalną toksyczność.<sup data-drug="Clofarabine Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zatem u dzieci o masie ciała 5

Metabolizm i eliminacja

Klofarabina jest wydalana z organizmu poprzez połączenie mechanizmów nerkowych i pozanerkowych. Po 24 godzinach od podania około 60% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.⁶

Klirens układowy klofarabiny wynosi 28,8 l/godz./m² pc., zaś klirens nerkowy 10,8 l/godz./m² pc. Wielkość klirensu klofarabiny jest większa niż wielkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że eliminacja przez nerki zachodzi zarówno poprzez filtrację, jak i aktywne wydzielanie leku przez kanaliki nerkowe.⁷

Co istotne, klofarabina nie jest w wykrywalnym zakresie metabolizowana przez układ enzymów cytochromu P450 (CYP), a mechanizmy eliminacji pozanerkowej pozostają obecnie nieznane.⁸

Różnice w farmakokinetyce między grupami pacjentów

Nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych klofarabiny pomiędzy pacjentami z ALL i AML, ani pomiędzy pacjentami różnej płci.⁹

W badanej populacji nie ustalono żadnego związku pomiędzy ekspozycją na klofarabinę lub trifosforan klofarabiny a skutecznością terapeutyczną lub toksycznością leku.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dorośli (>21 i <65 lat)

Obecnie dostępne informacje są niewystarczające do pełnego ustalenia bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klofarabiny u dorosłych pacjentów. Przeprowadzono jednak badania porównawcze farmakokinetyki między dorosłymi a dziećmi i młodzieżą.¹¹

Farmakokinetykę klofarabiny u dorosłych pacjentów z nawrotem lub oporną na leczenie AML po podaniu pojedynczej dawki 40 mg/m² pc. w infuzji dożylnej trwającej 1 godzinę porównywano z farmakokinetyką u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 19 lat z nawrotem lub oporną na leczenie ALL lub AML, którzy otrzymywali klofarabinę w dawce 52 mg/m² pc. w infuzji dożylnej trwającej 2 godziny przez 5 kolejnych dni.¹²

Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat)

Obecnie dostępne informacje są niewystarczające do ustalenia bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klofarabiny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Do tej pory brak wystarczających danych farmakokinetycznych dla tej grupy wiekowej.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Obecnie brak dostatecznych danych na temat farmakokinetyki klofarabiny u dzieci i młodzieży z obniżonym klirensem kreatyniny. Istniejące ograniczone dane wskazują jednak, że klofarabina może kumulować się w organizmie pacjentów z obniżonym klirensem kreatyniny, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych.¹⁴

Dane farmakokinetyczne dotyczące populacji pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży wskazują, że u pacjentów ze stabilną umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30 − < 60 ml/min) otrzymujących dawkę zmniejszoną o połowę, ekspozycja na klofarabinę jest podobna do tej obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek otrzymujących dawkę standardową.<sup data-drug="Clofarabine Norameda" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane farmakokinetyczne dotyczące populacji pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży wskazują, że u pacjentów ze stabilną umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30 − 15

Zaburzenia czynności wątroby

Brak doświadczenia w leczeniu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 1,5 x GGN plus AspAT i AlAT > 5 x GGN). Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu klofarabiny u tych pacjentów, gdyż wątroba jest potencjalnym narządem docelowym dla działań toksycznych tego leku. ^{1,5 x GGN plus AspAT i AlAT > 5 x GGN), a wątroba jest potencjalnym narządem docelowym dla działań toksycznych.”>16}

Charakterystyka właściwości farmakokinetycznych

Klofarabina charakteryzuje się stosunkowo długim okresem półtrwania eliminacji wynoszącym 5,2 godziny dla substancji macierzystej oraz ponad 24 godziny dla aktywnego metabolitu – trifosforanu klofarabiny. Substancja ulega głównie eliminacji przez nerki (około 57% dawki), zarówno poprzez filtrację jak i aktywne wydzielanie w kanalikach nerkowych. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 47%, z czego 27% klofarabiny wiąże się z albuminami surowicy. ^{24 godziny Klirens układowy: 28,8 l/godz./m2 pc Klirens nerkowy: 10,8 l/godz./m2 pc Dawka wydalana w moczu: 57%”>17 18}

Farmakokinetyką klofarabiny zależy od masy ciała pacjenta, co jest istotnym czynnikiem przy ustalaniu dawki leku. U mniejszych dzieci należy rozważyć wydłużenie czasu infuzji, aby ograniczyć maksymalne stężenie leku i związaną z nim toksyczność.<sup data-drug="Clofarabine Vivanta" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Analiza wieloczynnikowa wykazała, że farmakokinetyka klofarabiny zależy od masy ciała i pomimo, że wskazano na wpływ liczby białych krwinek (WBC) na farmakokinetykę klofarabiny, nie był on wystarczający do indywidualizacji schematu dawkowania u pacjenta na podstawie jego liczby białych krwinek. Infuzja dożylna klofarabiny w dawce 52 mg/m2 pc. zapewniała równoważną ekspozycję w szerokim zakresie mas ciała. Jednak wartość Cmax jest odwrotnie proporcjonalna do masy ciała pacjenta, dlatego u małych dzieci wartość Cmax może być większa pod koniec infuzji niż w przypadku typowego dziecka o masie ciała 40 kg, któremu podano taką samą dawkę klofarabiny na m2 pc. Zatem u dzieci o masie ciała 19