Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Klofarabina

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania klofarabiny

Klofarabina jest silnym lekiem przeciwnowotworowym, który może powodować potencjalnie istotne hematologiczne i niehematologiczne reakcje niepożądane. Ze względu na profil działania leku, pacjenci leczeni klofarabiną wymagają ścisłej obserwacji klinicznej i regularnego monitorowania parametrów laboratoryjnych.¹²³

Monitorowanie pacjentów podczas terapii

U pacjentów leczonych klofarabiną należy prowadzić ścisłą obserwację następujących parametrów:⁴⁵

• Regularne badanie pełnej morfologii krwi i liczby płytek krwi, ze szczególnym uwzględnieniem pacjentów, u których wystąpiła cytopenia
• Czynność nerek i wątroby przed leczeniem, podczas aktywnego leczenia i po zakończeniu terapii
• Wartości parametrów układu oddechowego, ciśnienie krwi, równowaga płynów i masa ciała podczas leczenia i bezpośrednio po 5-dniowym okresie podawania klofarabiny

⁶

Klofarabinę należy niezwłocznie odstawić, jeśli zostanie zaobserwowane znaczące zwiększenie stężenia kreatyniny, enzymów wątrobowych i/lub bilirubiny.⁷

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Podczas stosowania klofarabiny należy spodziewać się wystąpienia supresji szpiku kostnego. Jest ona na ogół odwracalna i przebiega w sposób zależny od dawki. U pacjentów leczonych klofarabiną obserwowano przypadki ciężkiej supresji szpiku kostnego, objawiającej się neutropenią, niedokrwistością i małopłytkowością.⁸

Zgłaszano przypadki krwotoku, w tym przypadki śmiertelne krwotoku do mózgu, krwotoku z przewodu pokarmowego i płuc. Występowanie większości z tych przypadków było związane z małopłytkowością.⁹

W badaniach klinicznych na początku leczenia u większości pacjentów stwierdzono pogorszenie parametrów hematologicznych jako objaw białaczki. Pacjenci ci są zagrożeni większym ryzykiem ciężkich zakażeń oportunistycznych, w tym ciężką posocznicą, mogącą prowadzić do zgonu, ze względu na uprzednie zaburzenia prowadzące do obniżenia odporności oraz długotrwałą neutropenię, która może być następstwem leczenia klofarabiną.¹⁰

Należy obserwować stan pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażeń i w razie potrzeby bezzwłocznie rozpocząć leczenie.¹¹

Podczas leczenia klofarabiną opisywano przypadki zapalenia jelit, w tym zapalenie okrężnicy neutropeniczne lub wywołane przez C. difficile i zapalenie kątnicy. To powikłanie częściej występowało w ciągu 30 dni leczenia i w przypadku skojarzonego stosowania chemioterapii.¹² Zapalenie jelit może prowadzić do poważnych powikłań, takich jak martwica, perforacja lub posocznica i może zakończyć się zgonem.¹³ Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia jelit.¹⁴

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN), w tym przypadki zakończone zgonem.¹⁵ Podawanie klofarabiny należy przerwać w przypadku wystąpienia złuszczającej się lub pęcherzykowej wysypki albo w przypadku podejrzewania SJS lub TEN.¹⁶

Zespół rozpadu guza i uwalnianie cytokin

Po podaniu klofarabiny następuje szybkie zmniejszenie liczby komórek białaczkowych we krwi obwodowej. U pacjentów leczonych klofarabiną należy prowadzić ocenę i obserwację objawów przedmiotowych i podmiotowych zespołu rozpadu guza i uwalniania cytokin (np. szybki oddech, częstoskurcz, niedociśnienie, obrzęk płuc), które mogą przekształcić się w uogólnioną odpowiedź zapalną (SIRS), zespół przesiąkania włośniczek lub zaburzenie czynności narządów.¹⁷

W przypadku przewidywanej hiperurykemii (rozpad guza), należy rozważyć profilaktyczne stosowanie allopurynolu.¹⁸

W celu zmniejszenia skutków rozpadu guza i innych zdarzeń, pacjenci powinni otrzymywać płyny dożylnie przez cały 5-dniowy okres leczenia klofarabiną.¹⁹

Profilaktyczne podanie kortykosteroidów (np. hydrokortyzon w dawce 100 mg/m² od 1. do 3. dnia) może zapobiegać objawom przedmiotowym i podmiotowym zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS) lub zespołu przesiąkania włośniczek.²⁰

Podawanie klofarabiny należy niezwłocznie przerwać w przypadku wystąpienia wczesnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych SIRS/zespołu przesiąkania włośniczek lub poważnego zaburzenia czynności narządów i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.²¹ Ponadto należy przerwać leczenie klofarabiną, jeśli w ciągu 5 dni od podania wystąpi niedociśnienie tętnicze (niezależnie od przyczyny).²²

Dalsze leczenie klofarabiną, generalnie w mniejszej dawce, można rozważyć po ustabilizowaniu się stanu pacjenta i przywróceniu parametrów wyjściowych czynności narządów.²³

Ocena skuteczności leczenia

U większości pacjentów reagujących na leczenie klofarabiną odpowiedź uzyskuje się po 1 lub 2 cyklach leczenia.²⁴ Zatem lekarz prowadzący powinien dokonać oceny potencjalnych korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują hematologicznej i/lub klinicznej poprawy po 2 cyklach leczenia.²⁵

Zaburzenia serca

Podczas leczenia klofarabiną pacjenci z chorobami serca oraz pacjenci przyjmujący leki wpływające na ciśnienie krwi lub czynność serca powinni być objęci ścisłą obserwacją.²⁶

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nie przeprowadzono badań klinicznych u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (zdefiniowaną w badaniach klinicznych jako stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 2 × GGN dla danego wieku), a klofarabina jest wydalana głównie przez nerki.²⁷

Dane farmakokinetyczne wskazują, że klofarabina może być kumulowana u pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny.²⁸ Dlatego należy zachować ostrożność, stosując klofarabinę u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek.²⁹

Nie ustalono profilu bezpieczeństwa klofarabiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów otrzymujących terapię nerkozastępczą (ang. Renal replacement therapy, RRT).³⁰

Należy unikać, zwłaszcza podczas 5-dniowego leczenia klofarabiną, skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogących mieć działania nefrotoksyczne i wydalanych drogą wydzielania kanalikowego, takich jak:³¹

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne
• Amfoterycyna B
• Metotreksat
• Aminoglikozydy
• Pochodne platyny
• Foskarnet
• Pentamidyna
• Cyklosporyna
• Takrolimus
• Acyklowir
• Walgancyklowir

³²

Z wyboru należy stosować produkty lecznicze pozbawione działania nefrotoksycznego.³³

Niewydolność nerek lub ostra niewydolność nerek były obserwowane w wyniku zakażenia, posocznicy i zespołu rozpadu guza.³⁴ Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia nefrotoksyczności i w razie potrzeby należy przerwać podawanie klofarabiny.³⁵

Zaobserwowano, że częstość i nasilenie działań niepożądanych, w szczególności takich jak zakażenia, zahamowanie czynności szpiku (neutropenia) i hepatotoksyczność, zwiększa się podczas stosowania klofarabiny w leczeniu skojarzonym. W związku z tym należy uważnie monitorować pacjentów, u których klofarabina stosowana jest w schematach wielolekowych.³⁶

U pacjentów leczonych klofarabiną mogą wystąpić wymioty i biegunka, dlatego należy doradzić odpowiednie postępowanie zapobiegające odwodnieniu.³⁷ Należy pouczyć pacjentów, by zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpią zawroty głowy, omdlenia lub zmniejszenie wydzielania moczu.³⁸ Należy rozważyć profilaktyczne stosowanie leków przeciwwymiotnych.³⁹

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Brak doświadczenia w leczeniu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 1,5 × GGN oraz AspAT i AlAT > 5 × GGN), a wątroba jest potencjalnym narządem docelowym dla działań toksycznych. ^{1,5 x GGN plus AspAT i AlAT > 5 x GGN), a wątroba jest potencjalnym narządem docelowym dla działań toksycznych.”>40} Dlatego należy zachować ostrożność stosując klofarabinę u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.⁴¹

Jeśli tylko jest to możliwe, należy unikać równoczesnego podawania leków mogących mieć toksyczne działanie na wątrobę.⁴²

Jeśli wystąpi toksyczność hematologiczna w postaci neutropenii 4. stopnia (ANC < 0,5 × 10⁹/l) przez ≥ 4 tygodnie, w kolejnym cyklu należy zmniejszyć dawkę o 25%.<sup data-drug="Clofarabine Accord" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Jeśli wystąpi toksyczność hematologiczna w postaci neutropenii 4. stopnia (ANC 43

Klofarabinę należy odstawić, jeśli po raz trzeci wystąpią:⁴⁴

• Objawy ciężkiej toksyczności niehematologicznej (toksyczność 3. stopnia według NCI CTC)
• Objawy ciężkiej toksyczności, które nie ustąpią w ciągu 14 dni (oprócz nudności i wymiotów)
• Objawy toksyczności niehematologicznej i niezakaźnej zagrażające życiu lub powodujące niesprawność (toksyczność 4. stopnia według NCI CTC)

⁴⁵

Ryzyko choroby żylno-okluzyjnej wątroby

U pacjentów, którym wcześniej przeszczepiono macierzyste komórki krwiotwórcze (HSCT), po leczeniu klofarabiną (40 mg/m²) w skojarzeniu z etopozydem (100 mg/m²) i cyklofosfamidem (440 mg/m²) może wystąpić zwiększone ryzyko hepatotoksyczności sugerujące chorobę żylno-okluzyjną wątroby (VOD).⁴⁶

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, w następstwie leczenia klofarabiną, u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych, występowały ciężkie mające szkodliwy wpływ na wątrobę działania niepożądane choroby żylno-okluzyjnej (VOD), kończące się zgonem.⁴⁷ W związku ze stosowaniem klofarabiny zgłaszano przypadki zapalenia wątroby i niewydolności wątroby, w tym zakończone zgonem.⁴⁸

Większość pacjentów z VOD otrzymywała leczenie kondycjonujące obejmujące busulfan, melfalan i/lub połączenie leczenia cyklofosfamidem i napromienianiem całego ciała.⁴⁹ W łączonym badaniu klofarabiny fazy 1/2 opisywano ciężkie zdarzenia hepatotoksyczne u dzieci z ostrą białaczką nawracającą lub oporną na leczenie.⁵⁰

Ograniczenia dostępnych danych

Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klofarabiny podawanej dłużej niż podczas 3 cykli leczenia.⁵¹

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Clofarabine Accord zawiera 70,77 mg sodu (w postaci 180 mg sodu chlorku) na fiolkę, co odpowiada 3,54% zalecanej przez WHO maksymalnej dawki dobowej sodu dla osoby dorosłej.⁵² Maksymalna dawka dobowa tego produktu odpowiada 24,77% zalecanej przez WHO maksymalnej dawki dobowej sodu dla osoby dorosłej.⁵³

Clofarabine Norameda zawiera 71 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 4% maksymalnej zalecanej przez WHO dawki dobowej, wynoszącej u osób dorosłych 2 g sodu.⁵⁴

Clofarabine Vivanta zawiera 71 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 3,5% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu dla osoby dorosłej. Maksymalna dobowa dawka tego produktu leczniczego odpowiada 23,1% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu.⁵⁵

Uważa się, że produkty lecznicze Clofarabine Accord i Clofarabine Vivanta zawierają dużo sodu. Należy to uwzględnić w szczególności u pacjentów na diecie ograniczającej spożycie sodu.^{56 57}