Właściwości farmakodynamiczne
Klofarabina

Właściwości farmakodynamiczne klofarabiny: Mechanizm działania

Klofarabina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, antymetabolitów, określana też jako analog nukleozydów purynowych (kod ATC: L01BB06). Substancja wykazuje wielokierunkowe działanie przeciwnowotworowe, które wynika z trzech głównych mechanizmów: ¹

• Zahamowanie polimerazy DNA α, co prowadzi do zatrzymania wydłużania łańcucha DNA i/lub zatrzymania syntezy/naprawy DNA
• Zahamowanie reduktazy rybonukleotydowej, co skutkuje obniżeniem puli komórkowych trifosforanów deoksyrybonukleozydowych (dNTP)
• Przerwanie integralności błony mitochondriów, z towarzyszącym uwolnieniem cytochromu C i innych czynników proapoptotycznych, co prowadzi do zaprogramowanej śmierci komórek, nawet w przypadku nieproliferujących limfocytów

²

Aktywacja wewnątrzkomórkowa klofarabiny

Aby klofarabina mogła wywrzeć swoje działanie przeciwnowotworowe, musi najpierw przeniknąć lub zostać przetransportowana do komórek docelowych. Wewnątrz komórek, za pośrednictwem wewnątrzkomórkowych kinaz, ulega sekwencyjnej fosforylacji – najpierw do mono- i difosforanów, a ostatecznie do aktywnego metabolitu – klofarabina 5′-trifosforanu. ³

Klofarabina wykazuje szczególnie duże powinowactwo do jednego z aktywujących enzymów fosforylujących – kinazy deoksycytydynowej, które przekracza powinowactwo naturalnego substratu deoksycytydyny. Ponadto, w porównaniu do innych substancji aktywnych z tej samej klasy, klofarabina charakteryzuje się większą opornością na rozkład wewnątrzkomórkowy przez deaminazę adenozynową oraz mniejszą podatnością na rozpad fosforolityczny. ⁴

Istotne jest również to, że powinowactwo trifosforanów klofarabiny do polimerazy DNA α i reduktazy rybonukleotydowej jest podobne lub nawet większe niż powinowactwo trifosforanów deoksyadenozyny. Te właściwości farmakodynamiczne przyczyniają się do zwiększonej skuteczności przeciwnowotworowej klofarabiny. ⁵

Skuteczność klofarabiny w badaniach in vitro

Badania in vitro wykazały, że klofarabina hamuje wzrost komórek i wykazuje działanie cytotoksyczne wobec różnych szybko proliferujących linii komórek hematologicznych oraz komórek litego guza. Co istotne, klofarabina wykazuje również aktywność cytotoksyczną wobec nieaktywnych (niedzielących się) limfocytów i makrofagów. ⁶

W badaniach z wykorzystaniem modeli zwierzęcych, klofarabina opóźniała wzrost różnych ludzkich i mysich nowotworów przeszczepionych myszom, a w niektórych przypadkach powodowała nawet regresję nowotworu. Obserwacje te stanowiły podstawę do dalszych badań klinicznych u ludzi. ⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania klofarabiny

Kryteria oceny odpowiedzi klinicznej

W celu umożliwienia systematycznej oceny odpowiedzi obserwowanych u pacjentów w badaniach klinicznych, Panel Niezależnego Przeglądu Odpowiedzi (ang. Independent Response Review Panel, IRRP) określił następujące kryteria odpowiedzi na podstawie definicji przygotowanych przez Grupę Onkologii Dziecięcej: ⁸

CR (Całkowita remisja) – pacjenci spełniający wszystkie poniższe kryteria:

• Brak blastów we krwi obwodowej lub dowodów występowania choroby pozaszpikowej
• Szpik kostny M1 (≤ 5% blastów)
• Poprawa liczby płytek w krwi obwodowej (płytki ≥ 100 x 10⁹/l i ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l)

⁹

CRp (Całkowita remisja przy braku Całkowitej Poprawy Płytek) – pacjenci, którzy spełnili wszystkie kryteria CR z wyjątkiem poprawy liczby płytek do > 100 x 10⁹/l. ^{100 x 109/l”>10}

PR (Częściowa remisja) – pacjenci spełniający wszystkie poniższe kryteria:

• Brak blastów we krwi obwodowej
• Szpik kostny M2 (≥ 5% i ≤ 25% blastów) i pojawienie się komórek progenitorowych
• Szpik M1, który nie kwalifikuje się do CR ani do CRp

¹¹

Współczynnik ogólnej remisji (OR) – obliczany jako: (Liczba pacjentów z CR + Liczba pacjentów z CRp) ÷ Liczba pacjentów zakwalifikowanych, którzy otrzymali klofarabinę. ¹²

Badania kliniczne z zastosowaniem klofarabiny

Badanie fazy I

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klofarabiny oceniono w otwartym badaniu I fazy bez grupy kontrolnej, z eskalacją dawek, z udziałem 25 dzieci z nawrotem/oporną białaczką (17 ALL; 8 AML), u których standardowe leczenie nie przyniosło poprawy lub dla których nie istniała inna terapia. ¹³

Protokół leczenia rozpoczynał się od dawki 11,25 mg/m² pc./dobę, którą następnie zwiększano do 15, 30, 40, 52 i 70 mg/m² pc./dobę w infuzji dożylnej przez 5 dni. Częstotliwość cykli wynosiła od 2 do 6 tygodni, w zależności od obserwowanej toksyczności i odpowiedzi na leczenie. ¹⁴

Dziewięcioro z siedemnastu pacjentów z białaczką ALL otrzymywało leczenie klofarabiną w dawce 52 mg/m² pc./dobę. Spośród 17 pacjentów z ALL, u 2 nastąpiła całkowita remisja (12%; CR), a u 2 częściowa remisja (12%; PR) po podawaniu różnych dawek. ¹⁵

Podczas tego badania obserwowano toksyczność ograniczającą dawkę, która obejmowała hiperbilirubinemię, podwyższone aktywności aminotransferaz i wysypkę grudkowo-plamkową. Objawy te występowały podczas podawania dawki 70 mg/m² pc./dobę (u 2 pacjentów z ALL). ¹⁶

Badanie fazy II

Na podstawie wyników badania fazy I przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie II fazy bez grupy kontrolnej z zastosowaniem klofarabiny. Celem badania była ocena współczynnika ogólnej remisji (OR) u pacjentów, u których stosowano wcześniej liczne terapie (≤ 21 lat podczas pierwszej diagnozy) z nawrotem lub oporną ALL zdefiniowaną według klasyfikacji francusko-amerykańsko-angielskiej. ¹⁷

W badaniu stosowano maksymalną tolerowaną dawkę klofarabiny, ustaloną podczas badania I fazy, która wynosiła 52 mg/m² pc./dobę. Lek podawano w infuzji dożylnej przez 5 kolejnych dni, w cyklach co 2 do 6 tygodni. ¹⁸

Kryteria włączenia pacjentów do badania fazy II

Do badania kwalifikowano pacjentów z ALL, którzy nie mogli być zakwalifikowani do bardziej intensywnego leczenia i u których doszło do drugiej lub kolejnej wznowy i/lub rozwinęła się oporność na leczenie. Oporność na leczenie definiowano jako brak remisji po co najmniej dwóch poprzednio zastosowanych schematach leczenia. ¹⁹

Przed zakwalifikowaniem do badania, 58 z 61 pacjentów (95%) otrzymało od 2 do 4 różnych schematów leczenia indukującego, a 18/61 (30%) spośród tych pacjentów zostało poddanych przynajmniej jednej wcześniejszej transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. Haemopoietic stem cells transplantation − HSCT). ²⁰

Mediana wieku leczonych pacjentów (37 płci męskiej, 24 płci żeńskiej) wynosiła 12 lat. ²¹

Wyniki skuteczności w badaniu fazy II

Podanie klofarabiny spowodowało gwałtowne i szybkie zmniejszenie liczby komórek białaczkowych we krwi obwodowej u 31 z 33 pacjentów (94%), u których bezwzględną liczbę blastów określono na początku badania. ²²

U 12 pacjentów, którzy uzyskali ogólną remisję (CR + CRp), mediana czasu przeżycia wynosiła 69,5 tygodnia w momencie granicznego dnia zbierania danych. ^{23 24}

Odpowiedź na leczenie odnotowano u pacjentów z różnymi immunofenotypami ALL, w tym u pacjentów z komórkami pre-B i komórkami T. ²⁵

Warto podkreślić, że choć odsetek transplantacji nie stanowił punktu końcowego badania, 10/61 pacjentów (16%) otrzymało HSCT po leczeniu klofarabiną. Wśród tych pacjentów było 3 po uzyskaniu CR, 2 po CRp, 3 po PR, 1 pacjent, u którego uznano brak poprawy w związku z leczeniem według IRRP, oraz 1 pacjent, którego uznano za niekwalifikującego się do oceny według IRRP. ²⁶

Należy zauważyć, że interpretacja okresów trwania odpowiedzi jest utrudniona u pacjentów, którzy otrzymali HSCT. ²⁷

Podsumowanie wyników skuteczności

Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki skuteczności z badania głównego fazy II u pacjentów (≤ 21 lat podczas pierwszej diagnozy) z nawrotami lub oporną na leczenie ALL po podaniu przynajmniej dwóch wcześniejszych cykli leczenia:

*ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia.
** Dane od pacjentów żyjących z remisją podczas ostatniej obserwacji ocenianych w danym punkcie czasu analizy.

²⁸

Indywidualne wyniki leczenia

Poniżej przedstawiono indywidualny okres remisji i dane dotyczące przeżywalności pacjentów, u których uzyskano całkowitą remisję (CR) lub całkowitą remisję bez pełnej normalizacji płytek (CRp):

* Długość okresu remisji ustalana w chwili otrzymania przeszczepu.
** Pacjent otrzymał przeszczep po zakończeniu leczenia alternatywnego.
*** Pacjent otrzymał przeszczep po wznowie choroby.

²⁹

Status rejestracyjny produktów zawierających klofarabinę

Produkty lecznicze zawierające klofarabinę zostały dopuszczone do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby, nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej produktów leczniczych. ³⁰

Europejska Agencja Leków zobowiązała się do corocznego przeglądu wszelkich nowych informacji, a w razie konieczności, Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) będzie aktualizowana zgodnie z ChPL referencyjnego produktu leczniczego. ³¹