Właściwości farmakodynamiczne
Kaspofungina

Mechanizm działania kaspofunginy

Kaspofungina to półsyntetyczny lipopeptyd należący do grupy echinokandyn, syntetyzowany z produktu fermentacji Glarea lozoyensis. Głównym mechanizmem działania kaspofunginy jest hamowanie syntezy beta-(1,3)-D-glukanu, istotnego składnika ściany komórkowej wielu grzybów strzępkowych i drożdżaków. Warto podkreślić, że beta-(1,3)-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków, co sprawia, że kaspofungina działa wybiórczo na komórki grzybicze.¹²

Badania wykazały, że kaspofungina wykazuje działanie grzybobójcze wobec drożdżaków z rodzaju Candida. Natomiast ekspozycja grzybów z rodzaju Aspergillus na kaspofunginę prowadzi do specyficznych zmian morfologicznych – rozpadu i śmierci części szczytowej grzybni i miejsc jej rozgałęziania, gdzie następuje wzrost komórek i ich podział.³⁴

Spektrum działania przeciwgrzybiczego

Kaspofungina charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczego. W badaniach in vitro wykazano jej aktywność wobec licznych gatunków grzybów patogennych.

Aktywność wobec grzybów z rodzaju Aspergillus

W badaniach in vitro kaspofungina wykazuje aktywność przeciwko następującym gatunkom z rodzaju Aspergillus:⁵

• Aspergillus fumigatus (N = 75)
• Aspergillus flavus (N = 111)
• Aspergillus niger (N = 31)
• Aspergillus nidulans (N = 8)
• Aspergillus terreus (N = 52)
• Aspergillus candidus (N = 3)

⁶

Aktywność wobec grzybów z rodzaju Candida

Kaspofungina wykazuje również in vitro aktywność przeciwko następującym gatunkom z rodzaju Candida:⁷

• Candida albicans (N = 1032)
• Candida dubliniensis (N = 100)
• Candida glabrata (N = 151)
• Candida guilliermondii (N = 67)
• Candida kefyr (N = 62)
• Candida krusei (N = 147)
• Candida lipolytica (N = 20)
• Candida lusitaniae (N = 80)
• Candida parapsilosis (N = 215)
• Candida rugosa (N = 1)
• Candida tropicalis (N = 258)

⁸

Co istotne, kaspofungina wykazuje aktywność także wobec szczepów opornych na inne leki przeciwgrzybicze, w tym izolatów grzybów z wieloma mutacjami transportowymi (powodującymi oporność na wiele leków), a także izolatów grzybów z nabytą lub naturalną opornością na flukonazol, amfoterycynę B i 5-flucytozynę.⁹

Metodyka badań wrażliwości

Badania wrażliwości patogenów grzybiczych na kaspofunginę przeprowadzono zgodnie ze zmodyfikowanymi metodami Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, znanym wcześniej jako National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]):

• M38-A2 – dla gatunków z rodzaju Aspergillus
• M27-A3 – dla gatunków z rodzaju Candida

¹⁰

Warto zauważyć, że standaryzowane techniki badania wrażliwości drożdżaków zostały ustalone przez EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). Jednakże wartości graniczne EUCAST nie zostały jeszcze ustalone dla kaspofunginy ze względu na znaczne różnice międzylaboratoryjne w zakresach MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla kaspofunginy.¹¹

W praktyce przyjmuje się następujące zasady oceny wrażliwości:¹²

• Izolaty Candida wrażliwe zarówno na anidulafunginę, jak i na mykafunginę, można uznać za wrażliwe na kaspofunginę
• Izolaty C. parapsilosis wykazujące pośrednią wrażliwość na anidulafunginę i mykafunginę można uznać za pośrednio wrażliwe na kaspofunginę

¹³

Mechanizmy oporności na kaspofunginę

U niewielkiej liczby pacjentów zidentyfikowano w trakcie leczenia izolaty drożdżaków z rodzaju Candida o zmniejszonej wrażliwości na kaspofunginę. Zgłaszano wartości MIC kaspofunginy >2 mg/l (zwiększenie wartości MIC od 4-krotnego do 30-krotnego) przy zastosowaniu standaryzowanej techniki oznaczania wartości MIC, zatwierdzonej przez CLSI.¹⁴

Mutacje genów FKS

Zidentyfikowany mechanizm powstawania oporności to mutacje w genach FKS1 i/lub FKS2 (dla C. glabrata). Przypadki te wiązały się ze złymi wynikami klinicznymi.¹⁵¹⁶

Stwierdzono również powstawanie oporności na kaspofunginę u gatunków z rodzaju Aspergillus w warunkach in vitro. Podczas ograniczonego stosowania klinicznego obserwowano powstawanie oporności na kaspofunginę u pacjentów z inwazyjną aspergilozą, jednak nie ustalono mechanizmu powstawania tej oporności.¹⁷

Przypadki oporności na kaspofunginę różnych klinicznych izolatów Aspergillus i Candida występują rzadko. Warto podkreślić, że częstość występowania oporności na kaspofunginę w przypadku Candida może różnić się w zależności od gatunku lub obszaru geograficznego.¹⁸

Skuteczność kliniczna kaspofunginy

Inwazyjna kandydoza u dorosłych pacjentów

Skuteczność kaspofunginy w leczeniu inwazyjnej kandydozy została potwierdzona w badaniach klinicznych. W pierwszym badaniu porównawczym z amfoterycyną B wzięło udział 239 pacjentów, w tym 24 z neutropenią. Najczęstszymi postaciami zakażeń były kandydemia (77%, n=186) oraz zapalenie otrzewnej wywołane przez Candida (8%, n=19).¹⁹

W badaniu z wyłączono pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem szpiku kostnego lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Kaspofunginę stosowano w dawce 50 mg raz na dobę, po podaniu dawki nasycającej 70 mg, natomiast amfoterycyna B stosowana była w dawce od 0,6 mg/kg mc. do 0,7 mg/kg mc. na dobę u pacjentów bez neutropenii lub w dawce od 0,7 mg/kg mc. do 1,0 mg/kg mc. na dobę u pacjentów z neutropenią.²⁰

Średni czas trwania terapii dożylnej wynosił 11,9 dni (zakres od 1 do 28 dni). Odpowiedź na leczenie uznawano za korzystną, gdy obserwowano jednoczesne ustąpienie objawów i wyeliminowanie zakażenia Candida w badaniach mikrobiologicznych.²¹

W podstawowej analizie skuteczności (analiza MITT) po zakończeniu leczenia dożylnego uwzględniono 224 pacjentów. Wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie inwazyjnej kandydozy były porównywalne dla kaspofunginy (73% [80/109]) i amfoterycyny B (62% [71/115]), z różnicą procentową 12,7% [95,6% CI, od -0,7 do 26,0].²²

Wśród pacjentów z kandydemią wskaźniki korzystnej odpowiedzi po zakończeniu leczenia dożylnego były również porównywalne dla kaspofunginy (72% [66/92]) i amfoterycyny B (63% [59/94]), z różnicą procentową 10,0% [95% CI od -4,5 do 24,5].²³

Dane dotyczące pacjentów z innymi zakażeniami niż kandydemia były bardziej ograniczone. Wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie u pacjentów z neutropenią wynosiły: 50% (7/14) w grupie pacjentów otrzymujących kaspofunginę oraz 40% (4/10) w grupie pacjentów otrzymujących amfoterycynę B.²⁴

W drugim badaniu pacjenci z inwazyjną kandydozą otrzymali kaspofunginę w dawce 50 mg/dobę (po podaniu nasycającej dawki 70 mg w dniu 1) lub kaspofunginę w dawce 150 mg/dobę. W tym badaniu dawka kaspofunginy była podawana w ciągu 2 godzin (zamiast rutynowo stosowanego wlewu 1-godzinnego).²⁵

Z badania wykluczono pacjentów z podejrzeniem wywołanego przez Candida zapalenia wsierdzia, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia szpiku kostnego, a także pacjentów opornych na wcześniej stosowane leki przeciwgrzybicze. Liczba włączonych do badania pacjentów z neutropenią była ograniczona (8%).²⁶

Na koniec okresu leczenia kaspofunginą stwierdzono ogólnie korzystne wyniki odpowiedzi, które były podobne w obu grupach leczenia: 72% (73/102) i 78% (74/95), odpowiednio dla grupy leczonej kaspofunginą w dawce 50 mg i dla grupy stosującej lek w dawce 150 mg (różnica 6,3% [95% CI -5,9, 18,4]).²⁷

Inwazyjna aspergiloza u dorosłych pacjentów

Skuteczność kaspofunginy oceniano również w leczeniu inwazyjnej aspergilozy w ramach otwartego, nieporównawczego badania. Do badania włączono 69 dorosłych pacjentów (w wieku 18-80 lat) z inwazyjną aspergilozą, u których dotychczasowa standardowa terapia przeciwgrzybicza była nieskuteczna (postęp choroby bądź brak poprawy przy zastosowaniu innych terapii przeciwgrzybiczych przez co najmniej 7 dni) – miało to miejsce u 84% pacjentów, lub była źle tolerowana – co miało miejsce u 16% pacjentów.²⁸

Większość pacjentów miała dodatkowo choroby podstawowe, w tym:²⁹

• nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego (N = 24)
• stan po przeszczepie allogenicznym szpiku kostnego lub po przeszczepie komórek macierzystych (N = 18)
• stan po przeszczepie narządu (N = 8)
• guz lity (N = 3)
• inne stany (N = 10)

³⁰

Przy rozpoznaniu inwazyjnej aspergilozy oraz określeniu odpowiedzi na leczenie zastosowano ścisłe kryteria opracowane według Mycoses Study Group Criteria. Odpowiedź klasyfikowano jako korzystną w przypadku znamiennej klinicznie poprawy w badaniu radiologicznym oraz ustępowania objawów podmiotowych i przedmiotowych.³¹

Średni czas trwania terapii wyniósł 33,7 dnia, w zakresie od 1 do 162 dni. Niezależny zespół ekspertów ocenił, że u 41% (26/63) pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę kaspofunginy, wystąpiła odpowiedź pozytywna.³²

W grupie pacjentów, którzy przyjmowali kaspofunginę przez ponad 7 dni, korzystną odpowiedź na leczenie stwierdzono w 50% przypadków (26/52). Wskaźnik pozytywnych odpowiedzi u pacjentów wykazujących oporność na wcześniejsze terapie wyniósł 36% (19/53), a u pacjentów z nietolerancją poprzednio stosowanego leczenia – 70% (7/10).³³

U pacjentów z różną lokalizacją aspergilozy odnotowano następujące wskaźniki odpowiedzi:³⁴

• 47% (21/45) u pacjentów z lokalizacją infekcji w płucach
• 28% (5/18) w przypadku lokalizacji pozapłucnej

³⁵

Korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 2 z 8 pacjentów z infekcją pozapłucną, u których występowała potwierdzona, prawdopodobna lub przypuszczalna infekcja ośrodkowego układu nerwowego.³⁶

Leczenie empiryczne u dorosłych pacjentów z gorączką i neutropenią

Skuteczność kaspofunginy oceniano również w leczeniu empirycznym u pacjentów z utrzymującą się gorączką i neutropenią. Do badania klinicznego włączono łącznie 1111 pacjentów, którym podawano albo kaspofunginę (50 mg raz na dobę, po dawce nasycającej 70 mg), albo liposomalną amfoterycynę B w dawce 3,0 mg/kg/dzień.³⁷

Pacjenci zakwalifikowani do badania:

• zostali poddani chemioterapii w celu leczenia nowotworu lub przeszczepu komórek macierzystych hematopoezy
• zgłosili się z neutropenią (<500 komórek/mm³ przez 96 godzin) i gorączką (>38,0°C)
• nie odpowiedzieli na pozajelitową terapię przeciwbakteryjną trwającą ≥96 godzin

³⁸

Leczenie planowano kontynuować maksymalnie do 72 godzin po ustąpieniu neutropenii, ale nie dłużej niż przez 28 dni. Pacjenci z udokumentowanym zakażeniem grzybiczym mogli być leczeni dłużej.³⁹

Jeśli lek był dobrze tolerowany, ale gorączka utrzymywała się, a stan kliniczny pogarszał się po 5 dniach leczenia, dawkę badanego produktu leczniczego można było zwiększyć do 70 mg kaspofunginy/dobę (13,3% leczonych pacjentów) lub do 5,0 mg/kg/dobę liposomalnej amfoterycyny B (14,3% leczonych pacjentów).⁴⁰

W głównej, zmodyfikowanej analizie skuteczności zgodnej z intencją leczenia (MITT), opartej na ogólnym kryterium korzystnej odpowiedzi na leczenie, uwzględniono dane od 1095 pacjentów. Stwierdzono porównywalną skuteczność kaspofunginy (33,9%) i liposomalnej amfoterycyny B (33,7%) [różnica odsetka 0,2 (95,2% CI, od -5,6 do 6,0)].⁴¹

Ogólnie pozytywną odpowiedź definiowano jako spełnienie wszystkich 5 następujących kryteriów:⁴²

1. Skuteczne wyleczenie zakażenia grzybiczego stwierdzonego podczas wizyty wyjściowej
   • kaspofungina: 51,9% (14/27)
   • liposomalna amfoterycyna B: 25,9% (7/27)
2. Brak przełomowych zakażeń grzybiczych w czasie podawania badanego produktu leczniczego lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia
   • kaspofungina: 94,8% (527/556)
   • liposomalna amfoterycyna B: 95,5% (515/539)
3. Przeżycie przez 7 dni po zakończeniu leczenia objętego badaniem
   • kaspofungina: 92,6% (515/556)
   • liposomalna amfoterycyna B: 89,2% (481/539)
4. Brak przerwania leczenia badanym produktem leczniczym z powodu jego toksyczności lub braku skuteczności
   • kaspofungina: 89,7% (499/556)
   • liposomalna amfoterycyna B: 85,5% (461/539)
5. Ustąpienie gorączki w czasie trwania neutropenii
   • kaspofungina: 41,2% (229/556)
   • liposomalna amfoterycyna B: 41,4% (223/539)

⁴³

Wskaźniki odpowiedzi na kaspofunginę i liposomalną amfoterycynę B w odniesieniu do zakażeń występujących w momencie włączania do badania, wywołanych przez grzyby z rodzaju Aspergillus, wyniosły odpowiednio 41,7% (5/12) i 8,3% (1/12), natomiast wywołanych przez grzyby z rodzaju Candida — 66,7% (8/12) i 41,7% (5/12).⁴⁴

U pacjentów leczonych kaspofunginą obserwowano również przełomowe zakażenia wywołane przez rzadko spotykane drożdżaki i pleśnie:⁴⁵

• Trichosporon species (1)
• Fusarium species (1)
• Mucor species (1)
• Rhizopus species (1)

⁴⁶

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kaspofunginy oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat w dwóch wieloośrodkowych badaniach prospektywnych. Projekt badania, kryteria diagnostyczne oraz kryteria oceny skuteczności były podobne jak w odpowiednich badaniach prowadzonych z udziałem pacjentów dorosłych.⁴⁷

Badanie w leczeniu empirycznym u dzieci i młodzieży

Pierwsze badanie, do którego włączono 82 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat, było randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, porównującym kaspofunginę z liposomalną amfoterycyną B w leczeniu empirycznym u dzieci i młodzieży z uporczywą gorączką i neutropenią. Kaspofunginę podawano dożylnie w dawce 50 mg/m² pc. raz na dobę po podaniu w dniu 1. dawki nasycającej 70 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki 70 mg na dobę), a liposomalną amfoterycynę B podawano dożylnie w dawce 3 mg/kg na dobę. Stosunek liczebności grup wynosił 2:1 (56 pacjentów przyjmowało kaspofunginę, a 26 liposomalną amfoterycynę B).⁴⁸

Współczynnik powodzenia w analizie MITT po skorygowaniu według warstw ryzyka wyniósł: 46,6% (26/56) dla kaspofunginy oraz 32,2% (8/25) dla liposomalnej amfoterycyny B.⁴⁹

Badanie w inwazyjnej kandydozie, kandydozie przełyku i inwazyjnej aspergilozie

Drugie badanie było prospektywnym, otwartym badaniem nieporównawczym, oceniającym bezpieczeństwo i skuteczność leczenia kaspofunginą dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) z inwazyjną postacią drożdżycy, drożdżycą przełyku oraz inwazyjną postacią aspergilozy (jako terapia ratunkowa). Do badania włączono 49 pacjentów, którym w dniu 1. podano dożylnie kaspofunginę w dawce nasycającej 70 mg/m² pc. (nie przekraczać dawki 70 mg na dobę), a następnie w dawce 50 mg/m² pc. raz na dobę.⁵⁰

48 spośród tych pacjentów włączono do analizy MITT. U 37 spośród nich stwierdzono inwazyjną postać drożdżycy, u 10 inwazyjną postać aspergilozy, a u 1 pacjenta drożdżycę przełyku.⁵¹

W analizie MITT na zakończenie leczenia kaspofunginą korzystny współczynnik odpowiedzi na leczenie według wskazań był następujący:⁵²

• 81% (30/37) w inwazyjnej postaci drożdżycy
• 50% (5/10) w inwazyjnej postaci aspergilozy
• 100% (1/1) w drożdżycy przełyku

⁵³

Badanie u noworodków i niemowląt

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym (2:1) badaniu porównawczym oceniano bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność kaspofunginy (2 mg/kg mc. na dobę w 2-godzinnym wlewie dożylnym) w porównaniu z deoksycholanem amfoterycyny B (1 mg/kg mc. na dobę) u noworodków i niemowląt w wieku poniżej 3 miesięcy z inwazyjną kandydozą potwierdzoną posiewem.⁵⁴

Ze względu na niedostateczny nabór pacjentów, badanie zostało zakończone przedterminowo, a randomizacji poddano zaledwie 51 pacjentów. Odsetek pacjentów z przeżyciem wolnym od grzybicy po upływie 2 tygodni od leczenia w grupie przyjmującej kaspofunginę (71,0%) był zbliżony do obserwowanego w grupie otrzymującej deoksycholan amfoterycyny B (68,8%).⁵⁵

Na podstawie tego badania nie jest możliwe ustalenie zaleceń dotyczących dawkowania u noworodków i niemowląt.⁵⁶

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych kaspofunginy