Właściwości farmakokinetyczne
Kaspofungina

Właściwości farmakokinetyczne kaspofunginy

Kaspofungina jest substancją przeciwgrzybiczą stosowaną w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Jej właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się specyficznym profilem dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, co ma istotne znaczenie kliniczne dla optymalizacji terapii przeciwgrzybiczej.

Dystrybucja kaspofunginy

Kaspofungina w znacznym stopniu wiąże się z albuminami osocza. Frakcja niezwiązanej kaspofunginy w osoczu waha się od 3,5% u zdrowych ochotników do 7,6% u pacjentów z inwazyjną kandydozą.¹ Proces dystrybucji pełni kluczową rolę w farmakokinetyce kaspofunginy w osoczu i determinuje przebieg fazy alfa i beta.²

Maksymalna dystrybucja do tkanek następuje po 1,5 do 2 dni od podania, gdy do tkanek przechodzi około 92% dawki.³ Prawdopodobnie jedynie niewielka frakcja kaspofunginy, która przeniknęła do tkanek, powraca później do osocza w postaci związku macierzystego. Z tego względu eliminacja zachodzi przy braku równowagi dystrybucji.⁴ W związku z tym, aktualnie nie jest możliwe precyzyjne obliczenie rzeczywistej objętości dystrybucji kaspofunginy.⁵

Metabolizm kaspofunginy

Kaspofungina podlega specyficznym procesom biotransformacji w organizmie. Początkowo ulega samoistnemu rozpadowi do związku z otwartym pierścieniem.¹ Dalszy metabolizm obejmuje hydrolizę peptydu oraz N-acetylację.² Podczas tego procesu dwa związki pośrednie powstające w trakcie rozpadu kaspofunginy do formy z otwartym pierścieniem wiążą się kowalencyjnie z białkami osocza, co prowadzi do powstania niewielkiej ilości nieodwracalnych połączeń z białkami osocza.⁶

Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że kaspofungina nie hamuje aktywności izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ani 3A4.¹ W badaniach klinicznych wykazano również, że kaspofungina nie indukuje ani nie hamuje metabolizmu innych produktów leczniczych poprzez układ enzymatyczny CYP3A4.² Co istotne z punktu widzenia interakcji lekowych, kaspofungina nie jest substratem dla glikoproteiny P i wykazuje słabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450.¹

Eliminacja kaspofunginy

Eliminacja kaspofunginy z osocza zachodzi powoli, a klirens wynosi 10–12 ml/min.³ Stężenia kaspofunginy w osoczu po jednorazowej, 1-godzinnej infuzji dożylnej zmniejszają się wielofazowo.⁴ Bezpośrednio po infuzji występuje krótka faza alfa, po której następuje faza beta z okresem półtrwania od 9 do 11 godzin. Występuje także dodatkowa faza gamma z okresem półtrwania wynoszącym 45 godzin.¹

Decydującym mechanizmem wpływającym na klirens osoczowy kaspofunginy jest dystrybucja, a nie wydalanie lub biotransformacja.⁵ Około 75% podanej dawki radioaktywnej odzyskiwano w ciągu 27 dni: 41% w moczu i 34% w kale.¹ W pierwszych 30 godzinach po podaniu wydalanie i biotransformacja kaspofunginy są nieznaczne.³ Proces wydalania jest powolny, a okres półtrwania radioaktywności w końcowej fazie eliminacji wynosi od 12 do 15 dni.⁴ Warto podkreślić, że jedynie niewielka ilość kaspofunginy (około 1,4% dawki) jest wydalana w moczu w postaci niezmienionej.⁶

Farmakokinetyka kaspofunginy charakteryzuje się umiarkowaną nieliniowością. Kumulacja leku zwiększa się w miarę zwiększania dawki, a czas osiągnięcia stanu równowagi po podaniu wielokrotnym zależy od dawki.¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ masy ciała

Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona u dorosłych pacjentów z kandydozą wykazała, że masa ciała wpływa na farmakokinetykę kaspofunginy.¹ Stężenia kaspofunginy w osoczu maleją wraz ze wzrostem masy ciała pacjenta.² Przewiduje się, że u dorosłych pacjentów o masie ciała wynoszącej 80 kg średni poziom ekspozycji jest o około 23% niższy niż u dorosłych pacjentów o masie ciała wynoszącej 60 kg.¹

Zaburzenia czynności wątroby

U dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmiany w farmakokinetyce kaspofunginy. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartość pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC) jest zwiększona odpowiednio o około 20% i 75%.³ Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania kaspofunginy u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia.⁴

W badaniach z wielokrotnym dawkowaniem wykazano, że po obniżeniu dawki dobowej do 35 mg u dorosłych pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, wartość AUC była podobna do obserwowanej u dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, u których stosowano standardowy schemat leczenia.¹

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu klinicznym z użyciem pojedynczej dawki 70 mg kaspofunginy, farmakokinetyka leku u dorosłych ochotników z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) była podobna do obserwowanej w grupie kontrolnej.⁵ Umiarkowane (klirens kreatyniny 31-49 ml/min), zaawansowane (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) i schyłkowe (klirens kreatyniny <10 ml/min i konieczność stosowania dializy) zaburzenia czynności nerek powodowały umiarkowany wzrost stężenia kaspofunginy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki (rozpiętość: od 30% do 49% dla AUC).¹

Jednakże u dorosłych pacjentów z inwazyjną kandydozą, kandydozą przełyku lub inwazyjną aspergilozą, którym wielokrotnie podano dawki dobowe kaspofunginy po 50 mg, nie stwierdzono istotnego wpływu zaburzenia czynności nerek na poziomie od łagodnego do zaawansowanego na stężenie leku.⁶ W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹

Warto podkreślić, że kaspofungina nie ulega dializie, dlatego nie ma potrzeby podawania dodatkowej dawki po hemodializie.¹

Wpływ płci

Stężenia kaspofunginy w osoczu były średnio o 17-38% wyższe u kobiet niż u mężczyzn.¹ Ta różnica w ekspozycji na kaspofunginę pomiędzy płciami nie wymaga jednak dostosowania dawki.

Osoby w podeszłym wieku

U mężczyzn w podeszłym wieku obserwowano niewielki wzrost AUC (28%) oraz C24h (32%) w porównaniu z młodymi mężczyznami.¹ W przypadku pacjentów poddanych leczeniu empirycznemu lub chorych na inwazyjną kandydozę obserwowano podobny, niewielki wpływ wieku u pacjentów starszych w porównaniu z młodszymi.²

Wpływ rasy

Dane farmakokinetyczne pacjentów wskazują na brak klinicznie istotnych różnic pod względem farmakokinetyki kaspofunginy u osób rasy białej, czarnej, Latynosów oraz Metysów.¹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetyka kaspofunginy została zbadana również w populacji pediatrycznej, co pozwoliło na ustalenie odpowiednich dawek w zależności od wieku pacjenta.

Nastolatki (12-17 lat)

U nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) otrzymujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m² na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę) wartość AUC0-24hr w osoczu była na ogół porównywalna z obserwowaną u osób dorosłych otrzymujących kaspofunginę w dawce 50 mg na dobę.¹ Wszystkim nastolatkom podawano dawki >50 mg na dobę, a 6 z 8 otrzymywało maksymalną dawkę 70 mg/dobę.¹ Stężenie kaspofunginy w osoczu u tych nastolatków było niższe w porównaniu z dorosłymi otrzymującymi 70 mg, czyli dawkę najczęściej stosowaną u nastolatków.¹

Dzieci (2-11 lat)

U dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) otrzymujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m² na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę), wartość AUC0-24hr w osoczu była po podaniu kilku dawek porównywalna z obserwowaną u dorosłych otrzymujących kaspofunginę w dawce 50 mg/dzień.¹

Małe dzieci (12-23 miesiące)

U małych dzieci (w wieku od 12 do 23 miesięcy) otrzymujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m² na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę), wartość AUC0-24hr w osoczu po podaniu kilku dawek była porównywalna z obserwowaną u dorosłych otrzymujących kaspofunginę w dawce 50 mg na dobę oraz u starszych dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) otrzymujących dobową dawkę 50 mg/m².¹

Niemowlęta (3-10 miesięcy)

Dane na temat farmakokinetyki, skuteczności i bezpieczeństwa u pacjentów w wieku od 3 do 10 miesięcy są ograniczone.¹ Dane farmakokinetyczne uzyskane u jednego 10-miesięcznego dziecka otrzymującego dzienną dawkę 50 mg/m² wskazują, że wartość AUC0–24hr była w tym samym zakresie co odnotowana u starszych dzieci i dorosłych odpowiednio przy dawce 50 mg/m² i 50 mg, natomiast u 6-miesięcznego dziecka otrzymującego dawkę 50 mg/m² wartość AUC0–24hr była nieco wyższa.¹

Noworodki i niemowlęta poniżej 3 miesięcy

U noworodków i niemowląt (w wieku <3 miesięcy) otrzymujących kaspofunginę w dawce 25 mg/m² na dobę (co odpowiada średniej dobowej dawce na poziomie 2,1 mg/kg), szczytowe stężenie (C1hr) i minimalne stężenie kaspofunginy (C24hr) było po podaniu kilku dawek porównywalne z obserwowanym u dorosłych otrzymujących kaspofunginę w dawce 50 mg na dobę.¹

W 1. dniu terapii wartość C1hr była u tych noworodków i niemowląt porównywalna z obserwowaną u dorosłych, a wartość C24hr była umiarkowanie wyższa (36%) niż u dorosłych.¹ Zaobserwowano jednak zmienność pod względem zarówno wartości C1hr (średnia geometryczna w 4. dniu 11,73 µg/ml, zakres od 2,63 do 22,05 µg/ml), jak i C24hr (średnia geometryczna w 4. dniu 3,55 µg/ml, zakres od 0,13 do 7,17 µg/ml).¹

W badaniach u noworodków i niemowląt poniżej 3 miesięcy nie zmierzono wartości AUC0–24hr ze względu na niewystarczającą liczbę próbek osocza.¹ Należy podkreślić, że skuteczność i bezpieczeństwo kaspofunginy nie zostały odpowiednio zbadane w prospektywnych badaniach klinicznych z udziałem noworodków i niemowląt w wieku poniżej 3 miesięcy.³

^1
2
3