Właściwości farmakodynamiczne
Karwedylol

Mechanizm działania karwedylolu

Karwedylol jest nieselektywnym lekiem beta-adrenolitycznym o działaniu rozszerzającym naczynia i przeciwutleniającym. Pod względem farmakologicznym wyróżnia się złożonym mechanizmem działania, który obejmuje kilka efektów farmakodynamicznych odróżniających go od klasycznych beta-adrenolityków.¹

Mechanizm działania karwedylolu opiera się przede wszystkim na jednoczesnej blokadzie receptorów alfa1-adrenergicznych oraz nieselektywnej blokadzie receptorów beta-adrenergicznych. Działanie rozszerzające naczynia jest głównie wynikiem selektywnego blokowania receptorów alfa1-adrenergicznych, natomiast poprzez blokadę receptorów beta, karwedylol hamuje układ renina-angiotensyna-aldosteron.²³

Karwedylol jest racemiczną mieszaniną dwóch stereoizomerów. W modelu zwierzęcym oba enancjomery wykazują działanie blokujące receptory alfa-adrenergiczne. Nieselektywne blokowanie receptorów beta1- i beta2-adrenergicznych przypisywane jest głównie enancjomerowi S(-).⁴⁵

Karwedylol nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej (ISA) i podobnie jak propranolol ma właściwości stabilizujące błony komórkowe.⁶ W wyższych stężeniach karwedylol wykazuje również słabą do umiarkowanej aktywność blokującą kanały wapniowe.⁷

Efekty farmakodynamiczne karwedylolu

W wyniku działania farmakodynamicznego karwedylolu dochodzi do zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego poprzez selektywne blokowanie receptorów alfa1-adrenergicznych oraz hamowania układu renina-angiotensyna poprzez nieselektywną blokadę receptorów beta.⁸ Powoduje to zmniejszenie aktywności reninowej osocza, a zatrzymanie płynów występuje rzadko.⁹

Karwedylol łagodzi wzrost ciśnienia krwi wywołany przez fenylefrynę (agonistę receptora alfa1-adrenergicznego), ale nie wpływa na wzrost ciśnienia wywołany przez angiotensynę II.¹⁰

Działanie karwedylolu polegające na blokowaniu kanałów wapniowych może zwiększać przepływ krwi w określonych łożyskach naczyniowych, takich jak krążenie skórne.¹¹

Właściwości przeciwutleniające

Karwedylol jest skutecznym przeciwutleniaczem i zmniejsza ilość wolnych rodników tlenowych. Ma silne właściwości przeciwutleniające związane z obydwoma enancjomerami i wychwytuje wolne rodniki tlenowe.¹²¹³

Właściwości przeciwutleniające karwedylolu i jego metabolitów wykazano in vitro i in vivo w badaniach na zwierzętach oraz in vitro w badaniach na różnego typu komórkach ludzkich.¹⁴ W badaniach klinicznych wykazano zmniejszenie stresu oksydacyjnego poprzez pomiar różnych markerów podczas długotrwałego leczenia pacjentów karwedylolem.¹⁵

Właściwości antyproliferacyjne

Karwedylol wykazuje działanie antyproliferacyjne na komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych człowieka.¹⁶¹⁷

Wpływ na profil lipidowy

Karwedylol nie wykazuje negatywnego wpływu na profil lipidowy. Stosunek lipoprotein o dużej gęstości do lipoprotein o małej gęstości (HDL/LDL), a także równowaga elektrolitowa pozostają bez zmian.¹⁸ U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i dyslipidemią odnotowano korzystny wpływ na stężenie lipidów w surowicy po sześciu miesiącach leczenia doustnego.¹⁹

Efekty kliniczne karwedylolu w różnych jednostkach chorobowych

Nadciśnienie tętnicze

Niektóre ograniczenia odnoszące się do tradycyjnych leków beta-adrenolitycznych nie dotyczą beta-adrenolityków rozszerzających naczynia krwionośne, takich jak karwedylol.²⁰ Badania kliniczne wykazały, że z powodu jednakowego wpływu karwedylolu na rozszerzenie naczyń i blokadę beta-adrenergiczną, obniżeniu ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie towarzyszy jednoczesne zwiększenie całkowitego oporu obwodowego, co można zaobserwować w przypadku leków o działaniu wyłącznie beta-adrenolitycznym.²¹

Po zastosowaniu dawek terapeutycznych czynność serca ulega nieznacznemu zwolnieniu.²² Przepływ krwi przez nerki i czynność nerek pozostają niezmienione. Obwodowy przepływ krwi również pozostaje niezmieniony, dlatego też rzadko występuje uczucie ziębnięcia kończyn (często obserwowane podczas stosowania leków o działaniu wyłącznie beta-adrenolitycznym).²³

Karwedylol powoduje zwiększenie stężenia noradrenaliny w osoczu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.²⁴

Choroba niedokrwienna serca

Podczas stosowania u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca zaobserwowano przeciwniedokrwienne i przeciwdławicowe działanie karwedylolu, które utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.²⁵ Karwedylol zmniejsza obciążenie wstępne i następcze komór serca.²⁶

U pacjentów ze stabilną dławicą piersiową karwedylol wykazał działanie przeciwniedokrwienne (poprawa całkowitego czasu wysiłku, czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm i czasu do wystąpienia dławicy piersiowej) i przeciwdławicowe, które utrzymywało się podczas długotrwałego leczenia.²⁷

Wyniki badań hemodynamicznych wykazały, że karwedylol znacząco zmniejsza zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen i nadmierną aktywność współczulną oraz zmniejsza zarówno obciążenie wstępne serca (ciśnienie w tętnicy płucnej i ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych), jak i obciążenie następcze (całkowity opór obwodowy), co w konsekwencji poprawia czynność skurczową i rozkurczową lewej komory bez istotnych zmian rzutu serca.²⁸

Przewlekła niewydolność serca

Badania kliniczne z udziałem pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca potwierdziły, że karwedylol poprawia czynność lewej komory, znacznie zmniejsza śmiertelność i konieczność hospitalizacji, poprawia ogólną jakość życia i opóźnia postęp choroby. Działanie karwedylolu jest zależne od dawki.²⁹

U pacjentów z niedokrwienną lub nie-niedokrwienną przewlekłą niewydolnością serca karwedylol znacząco zmniejszał śmiertelność i częstość hospitalizacji oraz poprawiał objawy i czynność lewej komory.³⁰

W zakrojonym na dużą skalę, międzynarodowym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu śmiertelności z podwójnie ślepą próbą (COPERNICUS) 2289 pacjentów z ciężką, stabilną przewlekłą niedokrwienną lub nie-niedokrwienną niewydolnością serca zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej karwedylol (1156 pacjentów) lub placebo (1133 pacjentów). Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny skorygowana do 1 roku wyniosła 12,8% w grupie karwedylolu i była o 35% niższa w porównaniu z grupą placebo wynoszącą 19,7% (p = 0,00013).<sup data-drug="Carvedilol-ratiopharm" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W zakrojonym na dużą skalę, międzynarodowym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu śmiertelności z podwójnie ślepą próbą (COPERNICUS) 2289 pacjentów z ciężką, stabilną przewlekłą niedokrwienną lub nie-niedokrwienną niewydolnością serca otrzymywało już optymalną standardową terapię (np. leki moczopędne, inhibitory ACE, jeśli konieczne – glikozydy naparstnicy i (lub) leki rozszerzające naczynia krwionośne) zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej karwedylol (1156 pacjentów) lub placebo (1133 pacjentów). Pacjenci mieli dysfunkcję skurczową lewej komory ze średnią frakcją wyrzutową 31

Połączone drugorzędowe punkty końcowe obejmujące śmiertelność lub hospitalizację z powodu niewydolności serca (redukcja o 31%), śmiertelność lub hospitalizację z przyczyn sercowo-naczyniowych (redukcja o 27%) oraz śmiertelność lub hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny (redukcja o 24%) były znacząco niższe w grupie karwedylolu niż w grupie leczonej placebo (p ≤ 0,00004 we wszystkich przypadkach).³²

Dysfunkcja lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowego

Wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby dotyczyło stosowania karwedylolu u pacjentów po zawale serca z zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF poniżej/równe 40%, indeks skurczowy serca poniżej/równe 1,3) (badanie CAPRICORN). Wykazano, że karwedylol nie powoduje istotnego statystycznie zmniejszenia ilości zgonów z dowolnej przyczyny lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych (zmniejszenie o 8% vs placebo, p = 0,297).³³

Badanie CAPRICORN wykazało natomiast zmniejszenie o 23% (p = 0,031) całkowitej śmiertelności, zmniejszenie o 29% (p = 0,002) łącznie zgonów z dowolnej przyczyny i niezakończonego zgonem zawału serca, zmniejszenie o 25% (p = 0,024) śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zmniejszenie o 41% (p = 0,014) hospitalizacji z powodu zawału serca niezakończonego zgonem w grupie otrzymującej karwedylol w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.³⁴

Niewydolność nerek

W kilku badaniach otwartych wykazano, że karwedylol działa skutecznie u pacjentów z nadciśnieniem nerkowopochodnym. To samo dotyczy pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, pacjentów poddawanych hemodializoterapii lub po przeszczepieniu nerki.³⁵

Karwedylol powoduje stopniowe obniżanie ciśnienia tętniczego zarówno u pacjentów poddawanych, jak i nie poddawanych dializoterapii, a działanie hipotensyjne jest porównywalne do wyników uzyskiwanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.³⁶ Na podstawie wyników uzyskanych w badaniach porównawczych z udziałem pacjentów poddawanych hemodializoterapii stwierdzono, że karwedylol jest bardziej skuteczny i lepiej tolerowany od antagonistów wapnia.³⁷

Karwedylol zmniejsza zarówno zachorowalność, jak i śmiertelność u pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową, poddawanych dializoterapii.³⁸

Wyniki metaanalizy badań klinicznych z kontrolą placebo, prowadzonych z udziałem dużej liczby pacjentów (>4000) z łagodnymi do umiarkowanych przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek potwierdzają, że stosowanie karwedylolu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory (z obecną lub nieobecną objawową niewydolnością serca), prowadzi do zmniejszenia śmiertelności z dowolnej przyczyny, jak również liczby zdarzeń związanych z niewydolnością serca.^{4000) z łagodnymi do umiarkowanych przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek potwierdzają, że stosowanie karwedylolu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory (z obecną lub nieobecną objawową niewydolnością serca), prowadzi do zmniejszenia śmiertelności z dowolnej przyczyny, jak również liczby zdarzeń związanych z niewydolnością serca.”>39}

Wyniki porównawczych badań klinicznych

Badania w stabilnej dławicy piersiowej

W dwóch badaniach karwedylol w dawce 25 mg dwa razy na dobę porównywano z innymi przeciwdławicowymi produktami leczniczymi o uznanej wartości u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową. Wybrano schematy dawkowania powszechnie stosowane w praktyce klinicznej. Oba badania przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych. Głównym celem był całkowity czas wysiłku (ang. total exercise time, TET).⁴⁰

⁴¹

Wyniki obu badań wyraźnie wykazały, że w przypadku TET przy minimalnym stężeniu leku we krwi po 12 tygodniach leczenia nie było statystycznie istotnej różnicy między grupami leczenia. Jednak współczynniki ryzyka uzyskane z modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa wykazały trend na korzyść karwedylolu, wskazując, że średnio karwedylol był o 114% skuteczniejszy niż werapamil (90% CI: 85-152%) i o 134% skuteczniejszy niż ISDN (90% CI: 96-185%). Dotyczyło to również czasu do wystąpienia dławicy piersiowej (ang. time to angina, TTA) i obniżenia odcinka ST (TST) w punkcie końcowym. Wzrost TET wynosił około 50 sekund we wszystkich grupach; poprawa TTA i TST wynosiła około 30 sekund, co ma znaczenie kliniczne.⁴²

W badaniu 060 pomiary danych z 48-godzinnego monitorowania metodą Holtera wykazały zmniejszenie liczby i czasu trwania obniżeń odcinka ST (nieme niedokrwienie mięśnia sercowego) w obu grupach leczenia. Karwedylol zmniejszał również częstość występowania przedwczesnych skurczów przedsionków i komór (ang. premature atrial and ventricular contractions, PAC, PVC), a także częstość występowania częstoskurczów.⁴³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność karwedylolu u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone ze względu na ograniczoną liczbę i zakres badań. Dostępne badania dotyczyły leczenia niewydolności serca u dzieci, która jednak różni się od choroby występującej u dorosłych pod względem cech i etiologii.⁴⁴

Podczas gdy szereg badań wstępnych i obserwacyjnych dotyczących tej choroby, w tym badania nad niewydolnością serca wtórną do dystrofii mięśniowej, wykazały możliwe korzystne działanie karwedylolu, dowody dotyczące skuteczności z randomizowanych badań kontrolowanych są sprzeczne i niejednoznaczne.⁴⁵

Dane dotyczące bezpieczeństwa z tych badań wskazują, że zdarzenia niepożądane były na ogół porównywalne między grupami leczonymi karwedylolem i grupami kontrolnymi. Jednak ze względu na małą liczbę uczestników w porównaniu z badaniami z udziałem dorosłych oraz ogólny brak optymalnego schematu dawkowania u dzieci i młodzieży, dostępne dane nie są wystarczające do ustalenia profilu bezpieczeństwa karwedylolu u dzieci.⁴⁶ Stosowanie karwedylolu u dzieci nie jest zatem zalecane z powodu braku istotnych informacji dotyczących korzyści i ryzyka.⁴⁷