Interakcje
Karwedylol

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Karwedylol jest zarówno substratem, jak i inhibitorem glikoproteiny P, co ma istotne znaczenie w interakcjach z innymi lekami. Podczas jednoczesnego podawania karwedylolu dostępność biologiczna leków transportowanych przez glikoproteinę P może się zwiększać. Ponadto biodostępność samego karwedylolu może być modyfikowana przez induktory lub inhibitory glikoproteiny P. Istotny jest również fakt, że inhibitory oraz induktory CYP2D6 i CYP2C9 mogą modyfikować stereoselektywnie metabolizm układowy i (lub) przedukładowy karwedylolu, prowadząc do zwiększenia lub zmniejszenia stężenia R- i S-karwedylolu w osoczu.¹

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ karwedylolu na farmakokinetykę innych leków

Digoksyna: W badaniach przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów z niewydolnością serca wykazano zwiększenie narażenia na digoksynę do 20%. U mężczyzn obserwowano znacząco większy wpływ niż u kobiet. Zaleca się zwiększoną kontrolę stężenia digoksyny podczas rozpoczynania, modyfikacji dawki lub przerywania leczenia karwedylolem. Karwedylol nie wpływa natomiast na stężenie digoksyny podawanej dożylnie.²

Cyklosporyna: W dwóch badaniach przeprowadzonych z udziałem pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących doustnie cyklosporynę, wykazano zwiększenie stężenia cyklosporyny w osoczu po rozpoczęciu leczenia karwedylolem. Karwedylol zwiększa narażenie na cyklosporynę podawaną doustnie o około 10-20%. U około 30% pacjentów konieczne było zmniejszenie dawki cyklosporyny w celu utrzymania stężenia terapeutycznego, podczas gdy u pozostałych nie było takiej potrzeby. Dawkę cyklosporyny zmniejszono średnio o około 20%. Mechanizm tej interakcji nie jest w pełni poznany, ale może częściowo wynikać z hamowania jelitowej glikoproteiny P. Z powodu dużej zmienności międzyosobniczej stężeń cyklosporyny, zaleca się ścisłe monitorowanie jej stężenia po rozpoczęciu leczenia karwedylolem oraz odpowiednie dostosowanie dawki cyklosporyny. Nie przewiduje się interakcji z karwedylolem w przypadku dożylnego podania cyklosporyny.³

Takrolimus: Ponieważ takrolimus jest substratem glikoproteiny P i CYP3A4, karwedylol może również wpływać na jego farmakokinetykę poprzez te mechanizmy interakcji.⁴

Wpływ innych leków na farmakokinetykę karwedylolu

Amiodaron: Badania in vitro z mikrosomami wątroby ludzkiej wykazały, że amiodaron i dezetyloamiodaron hamują oksydację R- i S-enancjomerów karwedylolu. Stężenie minimalne R- i S-enancjomerów karwedylolu było znacząco (o 2,2 raza) większe u pacjentów z niewydolnością serca przyjmujących jednocześnie karwedylol i amiodaron, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi karwedylol w monoterapii. Wpływ na S-enancjomer karwedylolu przypisuje się dezetyloamiodaronowi – metabolitowi amiodaronu, który jest silnym inhibitorem CYP2C9. Zaleca się monitorowanie skuteczności leczenia beta-adrenolitycznego u pacjentów otrzymujących karwedylol jednocześnie z amiodaronem.⁵

Ryfampicyna: W badaniu przeprowadzonym z udziałem 12 zdrowych osób, podczas jednoczesnego podawania ryfampicyny obserwowano zmniejszenie stężenia karwedylolu w osoczu o około 60% oraz osłabienie działania hipotensyjnego karwedylolu na skurczowe ciśnienie tętnicze. Mechanizm tej interakcji nie jest znany, ale może wynikać z indukcji jelitowej glikoproteiny P przez ryfampicynę. Zaleca się monitorowanie skuteczności leczenia beta-adrenolitycznego u pacjentów otrzymujących karwedylol jednocześnie z ryfampicyną.⁶

Fluoksetyna i paroksetyna: W randomizowanym, krzyżowym badaniu z udziałem 10 pacjentów z niewydolnością serca, jednoczesne podawanie fluoksetyny, silnego inhibitora CYP2D6, powodowało zahamowanie stereoselektywnego metabolizmu karwedylolu z 77% zwiększeniem średniego AUC enancjomeru R(+) i nieistotnym statystycznie 35% zwiększeniem AUC enancjomeru S(-) w porównaniu do grupy placebo. Pomimo tego, nie zaobserwowano żadnych różnic w działaniach niepożądanych, ciśnieniu tętniczym lub częstości rytmu serca pomiędzy grupami terapeutycznymi. W badaniu z udziałem 12 zdrowych osób, mimo istotnego zwiększenia narażenia na R- i S-enancjomery karwedylolu po podaniu paroksetyny (silnego inhibitora CYP2D6), nie stwierdzono żadnych istotnych skutków klinicznych.⁷

Cymetydyna: Cymetydyna zwiększa AUC karwedylolu o około 30%, ale nie zmienia jego Cmax. Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących inhibitory oksydaz wątrobowych o mieszanej funkcji, takie jak cymetydyna, gdyż mogą one zwiększać stężenie karwedylolu w osoczu. Jednak biorąc pod uwagę względnie niewielki wpływ cymetydyny na stężenie karwedylolu, prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji jest niewielkie.⁸

Alkohol: Wykazano, że spożycie alkoholu ma ostre działanie hipotensyjne, które może nasilać obniżenie ciśnienia krwi wywołane przez karwedylol. Ponieważ karwedylol jest rozpuszczalny w etanolu, obecność alkoholu może wpływać na szybkość i/lub stopień wchłaniania karwedylolu w jelitach poprzez zwiększenie jego rozpuszczalności. Ponadto karwedylol jest częściowo metabolizowany przez CYP2E1, enzym, o którym wiadomo, że jest zarówno indukowany, jak i hamowany przez alkohol.⁹

Sok grejpfrutowy: Spożycie pojedynczej dawki 300 ml soku grejpfrutowego powoduje 1,2-krotne zwiększenie AUC karwedylolu w porównaniu z wodą. Choć znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest jasne, zaleca się, aby pacjenci unikali jednoczesnego spożywania soku grejpfrutowego, przynajmniej do czasu ustalenia stabilnej zależności dawka-odpowiedź.¹⁰

Interakcje farmakodynamiczne

Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe: Leki o właściwościach blokujących receptory beta-adrenergiczne mogą nasilać działanie obniżające stężenie glukozy we krwi insuliny oraz doustnych leków przeciwcukrzycowych. Mogą również maskować lub osłabiać objawy hipoglikemii (w szczególności takie jak tachykardia). U pacjentów stosujących insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe zaleca się regularne monitorowanie stężenia glukozy we krwi.¹¹

Leki powodujące zmniejszenie stężenia katecholamin: Pacjenci przyjmujący zarówno leki o właściwościach blokujących receptory beta-adrenergiczne, jak i lek, który może zmniejszać stężenie katecholamin (np. rezerpina, inhibitory MAO), powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia objawów niedociśnienia i/lub ciężkiej bradykardii.¹²

Digoksyna: Skojarzone stosowanie leków beta-adrenolitycznych oraz digoksyny może powodować dodatkowe wydłużenie czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego.¹³

Antagoniści wapnia niebędący pochodnymi dihydropirydyny, amiodaron i inne leki przeciwarytmiczne: Podczas jednoczesnego doustnego podawania karwedylolu i diltiazemu, amiodaronu lub werapamilu, albo leków przeciwarytmicznych klasy I, mogą wystąpić zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego (jedynie w rzadkich przypadkach prowadzące do zaburzeń hemodynamicznych). Podczas jednoczesnego podawania karwedylolu i diltiazemu obserwowano pojedyncze przypadki zaburzeń przewodzenia (rzadko prowadzące do zaburzeń hemodynamicznych). Podobnie jak w przypadku innych beta-adrenolityków, jeśli karwedylol jest podawany doustnie z niedihydropirydynowymi antagonistami wapnia (werapamil lub diltiazem), z amiodaronem bądź innymi lekami przeciwarytmicznymi, należy monitorować EKG i ciśnienie tętnicze. Tych produktów leczniczych nie wolno podawać dożylnie w tym samym czasie.¹⁴

U pacjentów otrzymujących amiodaron opisywano bradykardię, zatrzymanie akcji serca i migotanie komór krótko po rozpoczęciu leczenia beta-adrenolitykami. Istnieje również ryzyko niewydolności serca w przypadku jednoczesnego dożylnego leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia lub Ic.¹⁵

Klonidyna: Jednoczesne podawanie klonidyny z lekami o właściwościach blokującymi receptory beta-adrenergiczne może potęgować działanie obniżające ciśnienie krwi oraz spowalniające czynność serca. Jeżeli planowane jest przerwanie leczenia skojarzonego karwedylolem i klonidyną, lek o działaniu beta-adrenolitycznym należy odstawić jako pierwszy. Leczenie klonidyną może być przerwane kilka dni później poprzez stopniowe zmniejszanie dawki.¹⁶

Leki hipotensyjne: Tak jak w przypadku innych beta-adrenolityków, karwedylol może nasilać działanie innych stosowanych jednocześnie leków o działaniu przeciwnadciśnieniowym (np. antagoniści receptorów alfa1-adrenergicznych) lub leków wykazujących działanie hipotensyjne jako jedno z działań niepożądanych.¹⁷

Leki znieczulające: Zaleca się staranne monitorowanie parametrów życiowych podczas znieczulenia z powodu synergicznego działania inotropowego ujemnego oraz działania obniżającego ciśnienie krwi leków używanych do znieczulenia oraz karwedylolu.¹⁸

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): Jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) z lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne może powodować wzrost ciśnienia tętniczego i pogorszenie kontroli ciśnienia tętniczego krwi.¹⁹

Beta-adrenomimetyki o działaniu rozszerzającym oskrzela: Niekardioselektywne beta-adrenolityki przeciwdziałają rozszerzeniu oskrzeli wywoływanemu przez agonistów receptorów beta-adrenergicznych, rozszerzających oskrzela. Zaleca się dokładną obserwację tych pacjentów.²⁰

Pochodne dihydropirydyny: Stosowanie dihydropirydyn i karwedylolu należy prowadzić pod ścisłą kontrolą lekarską, ze względu na zgłoszenia dotyczące występowania niewydolności serca i ciężkiego niedociśnienia tętniczego.²¹

Estrogeny i kortykosteroidy: Działanie przeciwnadciśnieniowe karwedylolu zmniejsza się w wyniku zatrzymania sodu i wody w organizmie.²²

Ergotamina: Występuje nasilone działanie zwężające naczynia.²³

Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe: Występuje zwiększenie działania blokującego przewodnictwo nerwowo-mięśniowe.²⁴

Azotany: Nasilone działanie obniżające ciśnienie.²⁵

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne spożycie alkoholu może wpływać na działanie przeciwnadciśnieniowe karwedylolu i powodować różne działania niepożądane. Alkohol wykazuje ostre działanie hipotensyjne, które może znacząco nasilać obniżenie ciśnienia krwi wywołane przez karwedylol.²⁶

Ponieważ karwedylol jest słabo rozpuszczalny w wodzie, ale rozpuszcza się w etanolu, obecność alkoholu może wpływać na szybkość i/lub stopień wchłaniania karwedylolu w jelitach poprzez zwiększenie jego rozpuszczalności. Dodatkowo karwedylol jest częściowo metabolizowany przez CYP2E1, enzym, który może być zarówno indukowany, jak i hamowany przez alkohol, co może prowadzić do nieprzewidywalnych zmian w stężeniu leku we krwi.²⁷

Biorąc pod uwagę powyższe interakcje, pacjenci stosujący karwedylol powinni unikać jednoczesnego spożywania alkoholu, szczególnie w początkowym okresie leczenia i podczas dostosowywania dawki leku.²⁸