Właściwości farmakokinetyczne
Karwedylol

Właściwości farmakokinetyczne karwedylolu

Karwedylol jest lekiem alfa i beta-adrenolitycznym o złożonych właściwościach farmakokinetycznych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych tej substancji z uwzględnieniem różnic w poszczególnych grupach pacjentów i szczególnych stanach klinicznych.¹

Wchłanianie

Karwedylol po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Po podaniu dawki 25 mg zdrowym osobom, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynoszące około 21 μg/l jest osiągane po upływie około 1,5 godziny (tmax).^{2 3} Wartości Cmax pozostają w zależności liniowej od wielkości dawki, co oznacza, że stężenia leku w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki.⁴

Po podaniu doustnym karwedylol podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, co powoduje, że jego bezwzględna dostępność biologiczna u zdrowych mężczyzn wynosi około 25%.^{5 6}

Karwedylol jest mieszaniną racemiczną, w której enancjomer S(-) jest metabolizowany szybciej niż enancjomer R(+). Biodostępność enancjomeru S(-) po podaniu doustnym wynosi około 15%, podczas gdy biodostępność enancjomeru R(+) wynosi około 31%. Maksymalne stężenie enancjomeru R(+) w osoczu jest około dwukrotnie większe niż enancjomeru S(-).^{7 8}

Badania in vitro wskazują, że karwedylol jest substratem transportera wyrzutu – glikoproteiny P. Rolę glikoproteiny P w usuwaniu karwedylolu potwierdzono również w badaniu in vivo z udziałem osób zdrowych.^{9 10}

Pokarm nie wpływa na biodostępność lub maksymalne stężenie karwedylolu w osoczu, jednak wydłuża czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia.^{11 12}

U pacjentów, którzy wolno hydroksylują debryzochinę (tzw. wolni metabolizerzy CYP2D6), stężenia karwedylolu w osoczu są 2-3 razy większe w porównaniu z osobami szybko metabolizującymi debryzochinę.¹³

Dystrybucja

Karwedylol jest związkiem o dużej lipofilności, co wpływa na jego dystrybucję w organizmie. Lek w około 95-99% wiąże się z białkami osocza.^{14 15}

Objętość dystrybucji wynosi około 1,5-2 l/kg mc. i zwiększa się u pacjentów z marskością wątroby.^{16 17}

W badaniach na zwierzętach wykazano krążenie jelitowo-wątrobowe związku macierzystego.^{18 19}

Metabolizm

Karwedylol jest w dużym stopniu metabolizowany w wątrobie, głównie poprzez utlenianie i sprzęganie, do szeregu metabolitów wydalanych głównie z żółcią.^{20 21}

Metabolizm karwedylolu zachodzi w wątrobie, przede wszystkim w procesie glukuronidacji. Trzy aktywne metabolity posiadające właściwość blokowania receptorów beta powstają poprzez demetylację i hydroksylację pierścienia fenolowego.²²

Zgodnie z badaniami przedklinicznymi aktywność beta-adrenolityczna metabolitu 4-hydroksyfenolu jest około 13 razy wyższa od karwedylolu.^{23 24}

W porównaniu z karwedylolem wszystkie trzy czynne metabolity wywierają słabe działanie rozszerzające naczynia. Ich stężenie u ludzi jest 10 razy mniejsze niż stężenie związku macierzystego.^{25 26}

Dodatkowo, dwa hydroksykarbazolowe metabolity są bardzo silnymi przeciwutleniaczami, a siła ich działania przeciwutleniającego jest 30 do 80 razy większa niż karwedylolu.^{27 28}

Polimorfizm genetyczny i enzymy metabolizujące

Badania farmakokinetyczne z udziałem ludzi wykazały, że metabolizm oksydacyjny karwedylolu jest stereoselektywny.^{29 30}

Wyniki badania in vitro wskazują, że w procesach utleniania i hydroksylacji mogą uczestniczyć różne izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 i CYP1A2.^{31 32}

Badania zarówno z udziałem osób zdrowych, jak i pacjentów wykazały, że R-enancjomer jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, a S-enancjomer przez CYP2D6 i CYP2C9.^{33 34}

Wpływ polimorfizmu genetycznego na metabolizm

Wyniki klinicznych badań farmakokinetycznych z udziałem ludzi wykazują, że CYP2D6 odgrywa kluczową rolę w metabolizmie R- i S-enancjomerów karwedylolu.^{35 36}

Dlatego u osób z wolnym metabolizmem CYP2D6 stężenia R- i S-enancjomerów w osoczu ulegają zwiększeniu.^{37 38}

Znaczenie genotypu CYP2D6 w farmakokinetyce R- i S-enancjomerów karwedylolu zostało potwierdzone w farmakokinetycznych badaniach populacyjnych, natomiast nie znalazło potwierdzenia w innych badaniach.^{39 40}

Na podstawie uzyskanych danych stwierdzono, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 może mieć ograniczone znaczenie kliniczne.^{41 42}

Ta ocena jest również poparta obserwacjami, że różnice w charakterystyce farmakokinetycznej spowodowane polimorfizmem CYP2D6 nie miały znaczącego wpływu na odpowiedź farmakodynamiczną u zdrowych ochotników i że nie było związku między genotypem lub fenotypem CYP2D6 a dawką karwedylolu lub częstością działań niepożądanych leku u pacjentów z niewydolnością serca.⁴³

Eliminacja

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 50 mg, karwedylol w postaci metabolitów jest w około 60% wydalany z żółcią oraz wydalany w kale w ciągu 11 dni.^{44 45}

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki, jedynie 16% karwedylolu lub jego metabolitów jest wydalane z moczem.^{46 47}

Mniej niż 2% karwedylolu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.^{48 49}

Po podaniu zdrowym ochotnikom dawki 12,5 mg w infuzji dożylnej klirens osoczowy karwedylolu osiąga 600 ml/min, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 2,5 godziny.^{50 51}

Po podaniu kapsułki o mocy 50 mg tym samym osobom, obserwowano okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący 6,5 godziny, co odpowiada okresowi półtrwania w fazie wchłaniania dla kapsułki.^{52 53}

Po podaniu doustnym klirens całkowity S-enancjomeru karwedylolu jest około 2-krotnie większy niż R-enancjomeru karwedylolu.^{54 55}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Wiek pacjenta nie ma statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę karwedylolu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.^{56 57}

Farmakokinetyka karwedylolu jest zależna od wieku; u osób w podeszłym wieku stężenie karwedylolu w osoczu jest o około 50% większe niż u osób młodych.^{58 59}

Badanie kliniczne z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym nie wykazało różnic w profilu działań niepożądanych w porównaniu z młodymi pacjentami. Ten profil bezpieczeństwa nie został zweryfikowany dla innych grup pacjentów, mających wskazania do stosowania karwedylolu (przewlekła niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowego).⁶⁰

Dzieci i młodzież

Badania u dzieci i młodzieży wykazały, że klirens zależny od masy ciała jest znacznie większy u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych.^{61 62}

Niewydolność wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z marskością wątroby dostępność biologiczna karwedylolu była 4 razy większa, a maksymalne stężenie w osoczu 5 razy większe niż u osób zdrowych.^{63 64}

U pacjentów z marskością wątroby objętość dystrybucji zwiększa się do około trzech razy.⁶⁵

Niewydolność nerek

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) średnie AUC karwedylolu zwiększyło się o około 40 do 50% w porównaniu z pacjentami z nadciśnieniem i prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Atram 25" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 66 <sup data-drug="Symtrend" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z umiarkowaną (klirens kreatyniny 20 – 30 ml/min) lub ciężką (klirens kreatyniny 67

Również maksymalne wartości stężenia w osoczu były większe średnio o 10-20% u pacjentów z niewydolnością nerek.⁶⁸

Pomimo tych różnic, poszczególne wartości AUC i maksymalnego stężenia w osoczu między tymi dwiema grupami pacjentów pokrywały się, ze względu na szeroką indywidualną zmienność w każdej grupie.^{69 70}

Różnice w farmakokinetyce pomiędzy tymi dwiema grupami były zatem niewielkie i nieistotne.⁷¹

U pacjentów z niewydolnością nerek zmniejsza się wydalanie niezmetabolizowanej substancji czynnej przez nerki, jednak ze względu na minimalne wydalanie karwedylolu przez nerki (mniej niż 2% podanej dawki), zmiany parametrów farmakokinetycznych są tylko nieznaczne.⁷²

Karwedylol nie jest usuwany podczas dializy, ponieważ nie przenika przez błonę dializacyjną, prawdopodobnie z powodu silnego wiązania z białkami osocza.^{73 74}

Niewydolność serca

W badaniu przeprowadzonym z udziałem 24 pacjentów pochodzenia japońskiego z niewydolnością serca, klirens enancjomerów R- i S- karwedylolu był znacząco mniejszy niż wcześniej obliczony klirens u zdrowych osób.^{75 76}

Wyniki te sugerują, iż farmakokinetyka enancjomerów R- i S-karwedylolu zmienia się znacząco w przebiegu niewydolności serca.^{77 78}

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Stwierdzono, że wiązanie karwedylolu z receptorami adrenergicznymi, badane w teście radioreceptorowym i kinetyka jego enancjomeru, są proporcjonalne do dawki, z ogólną liniową zależnością między odpowiedzią na leczenie mierzoną ergometrycznym wzrostem częstości akcji serca a dawką przekształconą logarytmicznie, stężeniem enancjomeru S przekształconym logarytmicznie i wysyceniem receptorów beta1-adrenergicznych.⁷⁹

Podobnie jak w przypadku innych beta-adrenolityków, istnieje opóźnienie między ekspozycją na lek a działaniem farmakodynamicznym, ponieważ maksymalny wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie krwi uzyskuje się później niż maksymalne stężenie w osoczu.⁸⁰

Stwierdzono, że różnice metaboliczne spowodowane różnymi genotypami CYP2D6 prowadzą do znacznych zmian farmakokinetycznych, ale nie mają wpływu na częstość akcji serca, ciśnienie krwi ani działania niepożądane, prawdopodobnie z powodu kompensacji przez aktywne metabolity i ogólnie płaskiej zależności stężenie-efekt.⁸¹

Podsumowując, zależności dawka-efekt i kinetyczno-dynamiczne karwedylolu są określane przez złożone interakcje między enancjospecyficzną kinetyką i dynamiką, wiązaniem białek i zaangażowaniem aktywnych metabolitów.⁸²

Dane farmakokinetyczne w formie tabelarycznej

^{83 84}