Właściwości farmakokinetyczne
Iwabradyna

Właściwości farmakokinetyczne iwabradyny

Iwabradyna jako substancja aktywna charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jej działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę farmakokinetyki tego związku, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania leku z organizmu.^{10 mg/ml). Iwabradyna jest enancjomerem S. W badaniach in vivo nie stwierdzono biokonwersji. Pochodna N-demetylowa iwabradyny została zidentyfikowana jako główny metabolit u ludzi.”>1}

Charakterystyka fizykochemiczna

W warunkach fizjologicznych iwabradyna jest szybko uwalniana z tabletek powlekanych i wykazuje dobrą rozpuszczalność w wodzie (>10 mg/ml). Pod względem strukturalnym iwabradyna występuje jako enancjomer S, a badania in vivo nie wykazały biokonwersji tego związku do innych form. Za główny metabolit u ludzi uznano pochodną N-demetylową iwabradyny.^{10 mg/ml). Iwabradyna jest enancjomerem S. W badaniach in vivo nie stwierdzono biokonwersji. Pochodna N-demetylowa iwabradyny została zidentyfikowana jako główny metabolit u ludzi.”>2}

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Iwabradyna charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie substancji w osoczu (Cmax) występuje po około 1 godzinie od przyjęcia leku na czczo. Bezwzględna dostępność biologiczna tabletek powlekanych wynosi około 40%, co jest spowodowane efektem pierwszego przejścia w jelitach i wątrobie.³

Obecność pokarmu wpływa na proces wchłaniania iwabradyny, powodując:⁴

• opóźnienie wchłaniania o około 1 godzinę
• zwiększenie ekspozycji na lek w osoczu o około 20% do 30%

⁵

Z tego powodu zaleca się przyjmowanie iwabradyny podczas posiłków, co pozwala na zmniejszenie międzyosobniczych różnic w narażeniu na lek.⁶

Dystrybucja w organizmie

Iwabradyna wiąże się z białkami osocza w około 70%. Objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi u pacjentów około 100 litrów, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Po długotrwałym podawaniu iwabradyny w zalecanej dawce 5 mg dwa razy na dobę, maksymalne stężenie leku w osoczu wynosi 22 ng/ml, z współczynnikiem zmienności (CV) na poziomie 29%. Średnie stężenie leku w osoczu w stanie równowagi stacjonarnej utrzymuje się na poziomie 10 ng/ml (CV= 38%).⁷

Metabolizm

Iwabradyna podlega intensywnemu metabolizmowi zarówno w wątrobie, jak i w jelitach. Proces ten zachodzi wyłącznie poprzez utlenianie z udziałem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Głównym czynnym metabolitem jest pochodna N-demetylowa (określana jako S 18982), której ekspozycja odpowiada około 40% ekspozycji na substancję macierzystą.⁸

Metabolizm aktywnego metabolitu iwabradyny (S 18982) również przebiega z udziałem CYP3A4. Iwabradyna charakteryzuje się małym powinowactwem do CYP3A4 i nie wykazuje klinicznie istotnego działania pobudzającego ani hamującego na ten układ enzymatyczny. Dlatego też jest mało prawdopodobne, aby iwabradyna wpływała na metabolizm innych substratów CYP3A4 lub na ich stężenia w osoczu.⁹

Należy jednak pamiętać, że substancje o silnym działaniu hamującym lub pobudzającym CYP3A4 mogą istotnie wpływać na stężenia iwabradyny w osoczu, co ma znaczenie kliniczne.¹⁰

Eliminacja

Iwabradyna jest wydalana z organizmu z głównym okresem półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynoszącym 2 godziny (70% – 75% AUC). Efektywny okres półtrwania wydłuża się do 11 godzin, co pozwala na stosowanie leku w schemacie dwukrotnego podawania w ciągu doby.¹¹

Całkowity klirens iwabradyny wynosi około 400 ml/min, natomiast klirens nerkowy ok. 70 ml/min. Metabolity są wydalane w podobnym stopniu z kałem i w moczu. Około 4% dawki doustnej jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.¹²

Farmakokinetyka liniowa

Farmakokinetyka iwabradyny charakteryzuje się liniowością w przypadku podawania doustnego w dawkach od 0,5 do 24 mg, co oznacza przewidywalny wzrost ekspozycji proporcjonalny do dawki w tym zakresie.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne nie wykazały znaczących różnic w parametrach farmakokinetycznych (AUC i Cmax) u pacjentów w wieku podeszłym (≥65 lat) lub bardzo podeszłym (≥75 lat) w porównaniu do populacji ogólnej. Oznacza to, że u osób starszych nie jest konieczna modyfikacja dawkowania iwabradyny na podstawie wieku.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny od 15 do 60 ml/min) na farmakokinetykę iwabradyny jest minimalny, co wynika z niewielkiego udziału klirensu nerkowego (około 20%) w całkowitym wydalaniu zarówno iwabradyny, jak i jej głównego metabolitu S 18982.¹⁵ Z tego powodu nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (skala Child-Pugh do 7 punktów) niezwiązane AUC iwabradyny i jej głównego czynnego metabolitu były o około 20% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.¹⁶

Dostępne dane są niewystarczające, aby wyciągnąć wnioski dotyczące wpływu iwabradyny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak jest danych dotyczących stosowania iwabradyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego stosowanie leku w tej grupie pacjentów jest przeciwwskazane.¹⁷

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest podobny do właściwości farmakokinetycznych opisanych u dorosłych, gdy stosowano schemat ustalania dawki w oparciu o wiek i masę ciała.¹⁸

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi

Analiza zależności między parametrami farmakokinetycznymi a efektem farmakodynamicznym wykazała, że częstość rytmu serca zmniejsza się prawie liniowo wraz ze zwiększaniem się stężeń iwabradyny oraz jej metabolitu S 18982 w osoczu, dla dawek do 15-20 mg podawanych dwa razy na dobę.¹⁹

Po zastosowaniu większych dawek obserwuje się zjawisko plateau – zmniejszenie częstości pracy serca nie jest już proporcjonalne do stężeń iwabradyny w osoczu.²⁰

Zwiększone narażenie na iwabradynę, które może wystąpić podczas jej podawania w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, może prowadzić do nadmiernego spowolnienia częstości pracy serca. Ryzyko to jest jednak mniejsze przy jednoczesnym podawaniu iwabradyny z inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu.²¹

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a farmakodynamicznymi iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest podobny do związku opisanego u dorosłych.²²