Interakcje
Iwabradyna

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Iwabradyna jest substancją aktywną wykazującą istotne interakcje farmakodynamiczne i farmakokinetyczne z wieloma grupami leków. Właściwe rozpoznanie i zarządzanie tymi interakcjami ma kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa pacjentów przyjmujących leki zawierające iwabradynę.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne iwabradyny związane są głównie z jej działaniem na zmniejszenie częstości pracy serca, co może nasilać efekty innych leków o podobnym mechanizmie działania lub powodować dodatkowe efekty uboczne.²

Leki wydłużające odstęp QT

Należy unikać jednoczesnego stosowania iwabradyny z lekami wydłużającymi odstęp QT, ponieważ zmniejszenie częstości pracy serca może dodatkowo nasilać wydłużenie odstępu QT, zwiększając ryzyko poważnych zaburzeń rytmu serca. Dotyczy to:³

• Produktów leczniczych wydłużających odstęp QT stosowanych w leczeniu chorób układu krążenia (np. chinidyna, dyzopiramid, beprydyl, sotalol, ibutylid, amiodaron)
• Produktów leczniczych wydłużających odstęp QT stosowanych w leczeniu chorób innych układów (np. pimozyd, zyprazydon, sertyndol, meflochina, halofantryna, pentamidyna, cyzapryd, erytromycyna podawana dożylnie)
  ⁴

Jeżeli jednoczesne stosowanie tych leków z iwabradyną jest konieczne, należy ściśle monitorować czynność serca pacjenta.⁵

Leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu

Stosowanie iwabradyny z lekami moczopędnymi (tiazydowymi i pętlowymi) wymaga szczególnej ostrożności. Należy pamiętać, że hipokaliemia może zwiększać ryzyko arytmii, a jednoczesne wystąpienie hipokaliemii i bradykardii (spowodowanej przez iwabradynę) jest czynnikiem predysponującym do wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza u pacjentów z zespołem długiego odstępu QT, wrodzonym lub wywołanym przez substancje lecznicze.⁶

Interakcje farmakokinetyczne

Iwabradyna jest metabolizowana wyłącznie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest bardzo słabym inhibitorem tego izoenzymu. Interakcje farmakokinetyczne dotyczą głównie leków, które mogą wpływać na aktywność tego enzymu, zmieniając stężenie iwabradyny w osoczu.⁷

Inhibitory CYP3A4

Inhibitory CYP3A4 mogą znacząco zwiększać stężenie iwabradyny w osoczu, co wiąże się z ryzykiem nasilonej bradykardii. Badania wykazały, że:⁸

Silne inhibitory CYP3A4: Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie iwabradyny z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak:

• Azolowe pochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol)
• Antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna)
• Inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir)
• Nefazodon
  ⁹

Badania wykazały, że silne inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol (w dawce 200 mg raz na dobę) oraz jozamycyna (1 g dwa razy na dobę) zwiększają średnie narażenie na iwabradynę w osoczu od 7 do 8 razy.¹⁰

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu: Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie iwabradyny z:

• Diltiazemem lub werapamilem – podawanie iwabradyny w skojarzeniu z tymi lekami powoduje zwiększenie narażenia na iwabradynę (zwiększenie AUC o 2 do 3 razy) oraz dodatkowe zmniejszenie częstości pracy serca o 5 uderzeń na minutę. Jednoczesne stosowanie iwabradyny w skojarzeniu z tymi lekami jest przeciwwskazane.¹¹
• Innymi inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu (np. flukonazolem) – można rozważyć jednoczesne stosowanie, rozpoczynając od dawki iwabradyny 2,5 mg dwa razy na dobę, o ile częstość akcji serca w spoczynku wynosi powyżej 70 uderzeń na minutę, przy jednoczesnym monitorowaniu częstości akcji serca.¹²

Sok grejpfrutowy

Jednoczesne picie soku grejpfrutowego zwiększa dwukrotnie narażenie na iwabradynę. Z tego względu należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas leczenia iwabradyną.¹³

Leki pobudzające CYP3A4

Substancje pobudzające CYP3A4 zmniejszają stężenie iwabradyny w osoczu, co może osłabiać jej działanie lecznicze. Do tej grupy leków należą:¹⁴

• Ryfampicyna
• Barbiturany
• Fenytoina
• Hypericum perforatum (preparaty dziurawca zwyczajnego)
  ¹⁵

Podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych pobudzających CYP3A4 może być konieczne dostosowanie dawki iwabradyny. Szczególnie istotne jest ograniczenie stosowania preparatów dziurawca zwyczajnego podczas leczenia iwabradyną, gdyż stwierdzono zmniejszenie AUC iwabradyny o połowę podczas jednoczesnego przyjmowania iwabradyny w dawce 10 mg dwa razy na dobę z preparatem dziurawca zwyczajnego.¹⁶

Leki bez istotnych interakcji z iwabradyną

Swoiste badania interakcji nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych pomiędzy iwabradyną a następującymi lekami:¹⁷

• Inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lanzoprazol)
• Syldenafil
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (symwastatyna)
• Antagoniści wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny (amlodypina, lacydypina)
• Digoksyna
• Warfaryna
  ¹⁸

Ponadto, nie stwierdzono klinicznie znaczącego wpływu iwabradyny na właściwości farmakokinetyczne symwastatyny, amlodypiny, lacydypiny, właściwości farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne digoksyny i warfaryny, oraz na właściwości farmakodynamiczne kwasu acetylosalicylowego.¹⁹

W badaniach klinicznych iwabradynę stosowano rutynowo w skojarzeniu z następującymi lekami, bez obaw dotyczących bezpieczeństwa:²⁰

• Inhibitory konwertazy angiotensyny
• Antagoniści angiotensyny II
• Beta-adrenolityki
• Leki moczopędne
• Antagoniści aldosteronu
• Krótko- i długo działające azotany
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA
• Fibraty
• Inhibitory pompy protonowej
• Doustne leki przeciwcukrzycowe
• Kwas acetylosalicylowy i inne przeciwpłytkowe produkty lecznicze
  ²¹

Interakcje z alkoholem

Nie przeprowadzono swoistych badań dotyczących interakcji iwabradyny z alkoholem. Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu i stosowania iwabradyny, ponieważ:

• Alkohol może nasilać efekt bradykardii wywoływany przez iwabradynę
• Alkohol może wpływać na ciśnienie tętnicze, co w połączeniu z bradykardią wywołaną przez iwabradynę, może zwiększać ryzyko omdleń i zawrotów głowy
• Alkohol może wpływać na metabolizm wątrobowy, choć nie wykazano bezpośredniego wpływu na metabolizm iwabradyny przez CYP3A4

Z powyższych względów zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii iwabradyną, a w przypadku jego spożywania, należy obserwować reakcję organizmu i zgłaszać lekarzowi wszelkie niepokojące objawy.

Tabela interakcji iwabradyny z innymi lekami

Rekomendacje dla praktyki klinicznej

Biorąc pod uwagę powyższe interakcje, podczas stosowania iwabradyny należy kierować się następującymi zaleceniami:²²

1. Przed rozpoczęciem leczenia iwabradyną należy przeprowadzić dokładny wywiad dotyczący wszystkich przyjmowanych przez pacjenta leków, w tym preparatów ziołowych i suplementów diety
2. Bezwzględnie przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie iwabradyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 oraz diltiazemem i werapamilem
3. Należy poinformować pacjenta o konieczności unikania soku grejpfrutowego w trakcie terapii iwabradyną
4. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie leków wpływających na odstęp QT, należy zapewnić ścisłe monitorowanie czynności serca
5. Należy monitorować stężenie potasu u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki moczopędne
6. W przypadku konieczności wprowadzenia nowego leku u pacjenta przyjmującego iwabradynę, należy sprawdzić potencjalne interakcje
7. Pacjent powinien być poinformowany o konieczności ograniczenia spożycia alkoholu podczas terapii iwabradyną

Należy pamiętać, że badania dotyczące interakcji iwabradyny przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.²³