Właściwości farmakokinetyczne
Gefitinib

Właściwości farmakokinetyczne gefitynibu

Gefitynib charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który ma istotne znaczenie dla skuteczności i bezpieczeństwa terapii. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tej substancji czynnej.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym gefitynib ulega umiarkowanie wolnemu wchłanianiu. Maksymalne stężenie w osoczu występuje zazwyczaj po 3 do 7 godzinach od zażycia leku. U pacjentów onkologicznych średnia bezwzględna biodostępność wynosi około 59%. Istotną informacją jest fakt, że spożywanie pokarmu nie wpływa znacząco na ekspozycję organizmu na gefitynib.¹

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że pH soku żołądkowego może znacząco modyfikować wchłanianie gefitynibu. Przy pH powyżej 5 ekspozycja na gefitynib zmniejszyła się aż o 47%, co prawdopodobnie wynika z zaburzonej rozpuszczalności substancji w środowisku żołądka.²

Dystrybucja

Gefitynib charakteryzuje się rozległą dystrybucją tkankową, o czym świadczy duża objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosząca średnio 1400 l. Substancja wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, sięgający około 90%. Gefitynib wiąże się głównie z albuminami osocza oraz kwaśną α1-glikoproteiną.³

Badania in vitro dostarczyły dowodów, że gefitynib jest substratem dla białka P-glikoproteiny (Pg-p), które odpowiada za transport przezbłonowy substancji, co może wpływać na jego dostępność w różnych tkankach i narządach.⁴

Metabolizm

W oparciu o badania in vitro ustalono, że gefitynib podlega intensywnemu metabolizmowi z udziałem enzymów układu cytochromu P450. Główną rolę w biotransformacji tej substancji odgrywają izoenzymy CYP3A4 i CYP2D6, które uczestniczą w metabolizmie tlenowym.⁵

Wyniki badań in vitro wykazały, że gefitynib wykazuje ograniczony potencjał hamujący wobec izoenzymu CYP2D6. Jednocześnie, w badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano działania pobudzającego enzymy ani istotnego działania hamującego na inne enzymy układu cytochromu P450.⁶

U ludzi gefitynib podlega intensywnym przemianom metabolicznym. W pełni określono pięć metabolitów występujących w wydzielinach i osiem metabolitów obecnych w osoczu. O-desmetylogefitynib został zidentyfikowany jako główny metabolit, jednak jego aktywność farmakologiczna jest znacznie słabsza niż związku macierzystego – wykazuje 14-krotnie mniejsze działanie hamujące wzrost komórki stymulowany przez EGFR oraz nie hamuje wzrostu komórek guza u myszy. Te właściwości sugerują, że metabolit ten prawdopodobnie nie odgrywa istotnej roli w klinicznym działaniu gefitynibu.⁷

Badania in vitro potwierdziły, że O-desmetylogefitynib powstaje przy udziale izoenzymu CYP2D6. W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników o określonym genotypie CYP2D6 wykazano, że u osób wolno metabolizujących nie wykrywano tego metabolitu. Pomimo że zakresy ekspozycji na gefitynib u osób wolno i szybko metabolizujących częściowo się pokrywały, to średnia ekspozycja u osób wolno metabolizujących była dwukrotnie wyższa. Zwiększona ekspozycja u pacjentów z nieaktywnym CYP2D6 może mieć istotne znaczenie kliniczne, ponieważ występowanie działań niepożądanych koreluje z dawką i ekspozycją na lek.⁸

Wydalanie

Gefitynib jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej z kałem. Droga nerkowa odgrywa mniejszą rolę w eliminacji leku – mniej niż 4% podanej dawki jest wydalane przez nerki w postaci gefitynibu i jego metabolitów.⁹

Całkowity klirens osoczowy gefitynibu wynosi około 500 ml/min, a średni okres półtrwania u pacjentów onkologicznych sięga 41 godzin. Przy schemacie dawkowania raz na dobę, obserwuje się 2- do 8-krotną kumulację leku. Stan stacjonarny osiągany jest zazwyczaj po podaniu 7-10 dawek. W stanie stacjonarnym stężenie gefitynibu w osoczu utrzymuje się na poziomie 2-3 razy wyższym przez cały 24-godzinny okres między kolejnymi dawkami.¹⁰

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ czynników demograficznych

W analizach farmakokinetycznych obejmujących populację pacjentów onkologicznych nie wykazano istotnych zależności między przewidywanym minimalnym stężeniem leku w stanie stacjonarnym a takimi czynnikami jak wiek, masa ciała, płeć, rasa czy wartość klirensu kreatyniny (powyżej 20 ml/min).¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę gefitynibu badano w otwartym badaniu I fazy z udziałem pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby spowodowaną marskością (zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh). Po podaniu pojedynczej dawki gefitynibu 250 mg obserwowano zwiększoną ekspozycję na lek we wszystkich grupach pacjentów z niewydolnością wątroby w porównaniu do osób zdrowych. U pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby stwierdzono średnio 3,1-krotne zwiększenie ekspozycji na gefitynib.¹² Warto zaznaczyć, że w badaniu tym uczestniczyli pacjenci bez nowotworu, u wszystkich występowała marskość wątroby, a u niektórych dodatkowo zapalenie wątroby. Zwiększona ekspozycja na lek może mieć istotne znaczenie kliniczne, ponieważ nasilenie działań niepożądanych koreluje z dawką i ekspozycją na gefitynib.¹³

Przeprowadzono również badanie z udziałem 41 pacjentów z guzami litymi i różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby. Grupę stanowili pacjenci z prawidłową czynnością wątroby oraz z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanymi zgodnie z Common Toxicity Criteria na podstawie wyjściowych wartości AspAT, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny) spowodowanymi przerzutami do wątroby. W tym badaniu wykazano, że przy dawkowaniu 250 mg gefitynibu na dobę, czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego, całkowity klirens osoczowy, maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym (Cmaxss) oraz ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym (AUC24ss) były porównywalne u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i z umiarkowanymi zaburzeniami czynności tego narządu.¹⁴

Dane uzyskane od 4 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby spowodowanymi przerzutami nowotworowymi sugerują, że ekspozycja na gefitynib w stanie stacjonarnym u tych pacjentów jest zbliżona do ekspozycji u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁵