Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Gefitinib

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania gefitynibu

Podczas rozważania zastosowania gefitynibu w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) kluczowe jest przeprowadzenie badań w celu wykrycia obecności mutacji EGFR w tkance nowotworowej u wszystkich pacjentów. W przypadku gdy materiał z guza nowotworowego jest niedostępny do oceny, można wykorzystać krążący DNA nowotworu (ctDNA) uzyskany z osocza krwi pacjenta.¹

Aby uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników, do określenia statusu mutacji EGFR w guzie nowotworowym lub w badaniu ctDNA należy stosować wyłącznie solidne, wiarygodne i czułe testy o udowodnionej przydatności.²

Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP)

U 1,3% pacjentów leczonych gefitynibem zaobserwowano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc. Początek choroby może być nagły, a w niektórych przypadkach prowadził do zgonu pacjenta. W przypadku nasilenia objawów takich jak duszność, kaszel i gorączka, należy natychmiast przerwać leczenie gefitynibem i rozpocząć diagnostykę. Jeśli rozpoznano ChŚP, należy przerwać stosowanie gefitynibu i wdrożyć odpowiednie leczenie.³

Na podstawie japońskiego badania farmakoepidemiologicznego przeprowadzonego u 3159 pacjentów z NDRP otrzymujących gefitynib lub chemioterapię, zidentyfikowano następujące czynniki ryzyka rozwoju ChŚP, niezależnie od zastosowanej terapii:⁴

• palenie tytoniu
• zły stan ogólny (PS ≥ 2)
• potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (≤ 50%)
• krótki czas od rozpoznania NDRP (< 6 miesięcy)
• istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc
• starszy wiek (≥ 55 lat)
• współistniejąca choroba serca

⁵

Zwiększone ryzyko wystąpienia ChŚP po zastosowaniu gefitynibu w porównaniu z chemioterapią występowało głównie podczas pierwszych 4 tygodni leczenia (skorygowany współczynnik szans OR 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7), a w późniejszym okresie względne ryzyko było mniejsze (skorygowany OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8).⁶

Ryzyko zgonu u pacjentów, u których wystąpiła ChŚP podczas leczenia gefitynibem lub chemioterapią, było większe przy współistnieniu następujących czynników ryzyka:⁷

• palenie tytoniu
• potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (≤ 50%)
• istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc
• starszy wiek (≥ 65 lat)
• znaczne obszary przyrośnięte do opłucnej (≥ 50%)

⁸

Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby

Podczas terapii gefitynibem obserwowano nieprawidłowe wyniki badań diagnostycznych oceniających czynność wątroby (w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginowej, stężenia bilirubiny). Niezbyt często zmiany te manifestowały się jako zapalenie wątroby. Istnieją pojedyncze doniesienia dotyczące przypadków niewydolności wątroby prowadzącej do zgonu.⁹

Z uwagi na powyższe ryzyko zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby. Gefitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zaprzestanie leczenia gefitynibem.¹⁰

Wykazano, że zaburzenia czynności wątroby spowodowane marskością wątroby prowadzą do zwiększenia stężenia gefitynibu w osoczu.¹¹

Interakcje z innymi lekami

Substancje zwiększające aktywność izoenzymu CYP3A4 mogą nasilać metabolizm gefitynibu i w konsekwencji zmniejszać jego stężenie w osoczu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 takich jak: fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, barbiturany oraz produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum), gdyż mogą one zmniejszać skuteczność leczenia gefitynibem.¹²

U pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6, leczenie silnym inhibitorem enzymu CYP3A4 może prowadzić do zwiększenia stężenia gefitynibu w osoczu. Podczas rozpoczynania terapii inhibitorem CYP3A4, pacjenta należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z gefitynibem.¹³

U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę i gefitynib obserwowano krwawienia i/lub zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). U pacjentów leczonych jednocześnie tymi lekami, należy systematycznie kontrolować wartości INR lub czasu protrombinowego (PT).¹⁴

Leki powodujące znaczne i długotrwałe zwiększenie pH soku żołądkowego, takie jak inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H2, mogą zmniejszać biodostępność i stężenie gefitynibu w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia jego skuteczności. Również leki zobojętniające podawane regularnie o tej samej porze dnia co gefitynib mogą wykazywać podobne działanie.¹⁵

Wyniki badania klinicznego fazy II z jednoczesnym zastosowaniem gefitynibu i winorelbiny wskazują, że gefitynib może nasilać neutropenię występującą po zastosowaniu winorelbiny.¹⁶

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Gefitinib Synthon zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.¹⁷

Dodatkowe środki ostrożności

Pacjentów należy poinformować o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki, nudności, wymiotów lub braku łaknienia, ze względu na możliwość odwodnienia. W razie wystąpienia tych objawów należy zastosować odpowiednie leczenie.¹⁸

Powikłania oczne

Jeżeli u pacjenta wystąpią nagłe objawy takie jak zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, niewyraźne widzenie, ból i/lub zaczerwienienie oka, lub jeśli objawy te ulegną nasileniu, mogą być to oznaki zapalenia rogówki. W takim przypadku pacjent powinien niezwłocznie skontaktować się z okulistą.¹⁹

W przypadku stwierdzenia u pacjenta wrzodziejącego zapalenia rogówki, należy wstrzymać podawanie gefitynibu. Jeśli objawy nie ustąpią lub pojawią się ponownie po wznowieniu leczenia, należy rozważyć całkowite zaprzestanie terapii gefitynibem.²⁰

Krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego

W badaniu fazy I/II z zastosowaniem gefitynibu i leczenia napromienianiem u dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem pnia mózgu lub po niecałkowitym usunięciu złośliwego glejaka nadnamiotowego, w grupie 45 pacjentów włączonych do badania stwierdzono 4 przypadki krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym jeden przypadek zakończony zgonem. Kolejny przypadek krwawienia do OUN odnotowano u dziecka z wyściółczakiem, które otrzymywało wyłącznie gefitynib.²¹

Nie stwierdzono zwiększonego ryzyka krwawienia do OUN u dorosłych pacjentów z NDRP otrzymujących gefitynib.²²

Perforacje przewodu pokarmowego

U pacjentów stosujących gefitynib obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. W większości przypadków były one związane z innymi znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak:²³

• jednoczesne stosowanie steroidów lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ)
• owrzodzenie przewodu pokarmowego w wywiadzie
• wiek
• palenie tytoniu
• przerzuty do jelita w miejscu perforacji

²⁴