Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Gefitinib

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania gefitynibu

Badania przedkliniczne dotyczące gefitynibu dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa tej substancji czynnej, które nie zawsze są możliwe do zaobserwowania w badaniach klinicznych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych gefitynibu, które mają znaczenie w praktyce medycznej.¹

Działania niepożądane obserwowane u zwierząt przy ekspozycji porównywalnej do klinicznej

W trakcie badań na zwierzętach zaobserwowano szereg działań niepożądanych, które nie wystąpiły w badaniach klinicznych, ale mogą mieć potencjalne znaczenie kliniczne ze względu na porównywalny poziom ekspozycji do stosowanego w praktyce medycznej:²

• Zanik nabłonka rogówki i ścieńczenie rogówki
• Martwica brodawek nerkowych
• Martwica komórek wątroby i nacieki eozynofilowe makrofagów w zatokach wątrobowych

³

Wpływ na przewodnictwo sercowe

Badania niekliniczne in vitro wskazują na potencjalne działanie gefitynibu hamujące proces repolaryzacji mięśnia sercowego (np. odcinek QT). Należy jednak zaznaczyć, że doświadczenie kliniczne nie wykazało związku przyczynowego między wydłużeniem odstępu QT a stosowaniem gefitynibu, co jest istotną informacją dla bezpieczeństwa kardiologicznego pacjentów leczonych preparatem Gefitinib Synthon.⁴

Wpływ na płodność i rozwój płodu

Badania przedkliniczne wykazały, że gefitynib w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę powodował zmniejszenie płodności u samic szczurów. Jest to istotna informacja w kontekście stosowania leku u kobiet w wieku rozrodczym.⁵

Wyniki opublikowanych badań na genetycznie modyfikowanych myszach pozbawionch ekspresji receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) wskazują na zaburzenia rozwojowe związane z niedojrzałością nabłonka w wielu narządach, w tym:⁶

• Skórze
• Przewodzie pokarmowym
• Płucach

⁷

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

Badania teratogenności wykazały, że gefitynib podawany szczurom w okresie organogenezy w największej dawce (30 mg/kg masy ciała na dobę) nie wpływał na rozwój płodów. Natomiast u królików otrzymujących dawki 20 mg/kg na dobę i większe zaobserwowano zmniejszoną masę ciała płodów. Co istotne, u żadnego z badanych gatunków nie stwierdzono występowania wad rozwojowych wywołanych przez gefitynib.⁸

Wpływ na okres porodu i laktacji

Gefitynib stosowany u szczurów w dawce 20 mg/kg na dobę w okresie ciąży i podczas porodu powodował zmniejszenie przeżywalności nowo narodzonych szczurów, co może sugerować potencjalne ryzyko dla noworodków w przypadku stosowania leku u kobiet ciężarnych w okresie okołoporodowym.⁹

Istotne dane uzyskano również w badaniach dotyczących przenikania gefitynibu do mleka. Po doustnym podaniu znakowanego C-14 gefitynibu karmiącym samicom szczura, 14 dni po porodzie, stwierdzono, że radioaktywność w mleku była 11-19 razy większa niż we krwi. Wskazuje to na znaczące przenikanie substancji do mleka, co jest istotną informacją dla kobiet karmiących piersią.¹⁰

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Dane przedkliniczne wskazują, że gefitynib nie wykazuje działania genotoksycznego, co jest istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowego stosowania.¹¹

W dwuletnich badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano statystycznie znamienne, choć niewielkie, zwiększenie częstości występowania:¹²

• Gruczolaka wątroby u szczurów obu płci
• Naczyniakomięsaka krwionośnego węzłów krezki u samic szczura

¹³

Efekty te obserwowano tylko po największej zastosowanej dawce (10 mg/kg masy ciała na dobę). W dwuletnim badaniu rakotwórczości u myszy również stwierdzono występowanie gruczolaka wątroby z niewielkim zwiększeniem częstości jego występowania u samców myszy po zastosowaniu średniej dawki oraz u myszy obu płci po zastosowaniu największej dawki. Działanie to osiągnęło poziom istotności statystycznej w grupie samic myszy, natomiast w grupie samców nie uzyskało znamienności statystycznej.¹⁴

Warto podkreślić, że dawki niewywołujące zmian u szczurów ani myszy były poza zakresem ekspozycji klinicznej, a znaczenie kliniczne obserwowanych działań rakotwórczych pozostaje nieznane.¹⁵

Potencjał fototoksyczny

Wyniki przeprowadzonego badania in vitro nad potencjalnym działaniem fototoksycznym wskazują, że gefitynib może wykazywać działanie fototoksyczne. Jest to istotna informacja dla pacjentów przyjmujących Gefitinib Synthon, szczególnie w kontekście ekspozycji na światło słoneczne.¹⁶