Właściwości farmakodynamiczne
Gefitinib

Właściwości farmakodynamiczne gefitynibu

Gefitynib należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej, o kodzie ATC: L01XE02. Jest to substancja aktywna stosowana w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) z obecnością mutacji aktywującej w genie EGFR.¹

Mechanizm działania i aktywność farmakodynamiczna

Naskórkowy czynnik wzrostu (EGF, ang. Epidermal Growth Factor) oraz jego receptor (EGFR, ang. Epidermal Growth Factor Receptor, znany również jako HER1 lub ErbB1) odgrywają kluczową rolę w procesach wzrostu i podziału zarówno komórek prawidłowych, jak i nowotworowych. Szczególne znaczenie ma aktywująca mutacja EGFR w komórce nowotworowej, która stymuluje wzrost komórki, hamuje proces apoptozy, zwiększa produkcję czynników angiogenezy i ułatwia powstawanie przerzutów.²

Gefitynib działa jako wybiórczy, małocząsteczkowy inhibitor kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu. Jest skuteczny u pacjentów z nowotworem wykazującym obecność mutacji aktywującej domenę kinazy tyrozynowej EGFR, niezależnie od rzutu leczenia. Co istotne, nie stwierdzono istotnego klinicznie działania u pacjentów z potwierdzonym brakiem mutacji EGFR w guzie.³

Wrażliwość na gefitynib w zależności od typu mutacji EGFR

Istnieją solidne dowody wskazujące na skuteczność gefitynibu w przypadku częstych mutacji aktywujących EGFR, takich jak delecje w egzonie 19 oraz mutacja L858R. W badaniu porównującym gefitynib do schematu chemioterapii dwulekowej, iloraz ryzyk (HR) dla czasu wolnego od progresji wyniósł 0,489 (95% CI: 0,336; 0,710) [WJTOG3405].⁴

Dane dotyczące odpowiedzi na leczenie gefitynibem u pacjentów z rzadszymi mutacjami są bardziej ograniczone. Dostępne informacje wskazują, że mutacje takie jak G719X, L861Q oraz S7681 wiążą się z wrażliwością na gefitynib, natomiast mutacja punktowa T790M lub insercje w egzonie 20 są związane z mechanizmami oporności na ten lek.⁵

Mechanizmy oporności na gefitynib

W większości przypadków guzów NDRP z mutacjami uwrażliwiającymi kinazy EGFR rozwija się oporność na leczenie gefitynibem, z medianą czasu do progresji choroby wynoszącą około 1 roku. W około 60% przypadków, mechanizm oporności związany jest z wtórną mutacją T790M, w przypadku której zastosowanie mogą znaleźć inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR skierowane specyficznie przeciwko tej mutacji, jako leczenie kolejnego rzutu.⁶

Inne potencjalne mechanizmy oporności obejmują:

• Przewodzenie sygnału innym szlakiem, np. poprzez amplifikację genów HER2 i MET
• Mutacje genu PIK3CA
• Zmiana fenotypu na drobnokomórkowy rak płuca (obserwowana w 5-10% przypadków)

⁷

Diagnostyka mutacji EGFR w krążącym DNA komórek nowotworowych (ctDNA)

W badaniu IFUM oceniono status mutacji zarówno w materiale z guza nowotworowego, jak i w próbkach ctDNA pozyskanych z osocza, przy użyciu zestawu testowego Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Spośród 1060 pacjentów poddanych badaniu, możliwa była ocena zarówno ctDNA, jak i próbek z guza nowotworowego u 652 pacjentów.⁸

Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) wyniósł 77% (95% CI: 66% do 86%) u pacjentów z dodatnim wynikiem analizy na obecność mutacji zarówno w guzie nowotworowym, jak i w ctDNA, natomiast u pacjentów z dodatnim wynikiem wyłącznie w guzie nowotworowym był niższy i wynosił 60% (95% CI: 44% do 74%).⁹

¹⁰

Wyniki te są spójne z analizą zwiadowczą obejmującą podgrupę pacjentów z Japonii w badaniu IPASS (Goto 2012). W tym badaniu wykorzystano ctDNA pozyskane z surowicy, a nie z osocza (N=86), a analizy mutacji EGFR wykonano przy użyciu zestawu EGFR Mutation Test Kit (DxS). Czułość testu wyniosła 43,1%, natomiast swoistość 100%.¹¹

Skuteczność kliniczna gefitynibu

Leczenie pierwszego rzutu

Randomizowane badanie kliniczne III fazy IPASS w leczeniu pierwszego rzutu przeprowadzono z udziałem pacjentów pochodzenia azjatyckiego z zaawansowanym (stadium IIIB lub IV) NDRP o utkaniu gruczołowym. Badanie obejmowało osoby, które w przeszłości paliły papierosy w niewielkiej ilości (rzuciły palenie ≥ 15 lat temu i paliły < 10 paczko-lat) lub nigdy nie paliły.<sup data-drug="Gefitinib Synthon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Randomizowane badanie kliniczne III fazy, w leczeniu pierwszego rzutu, IPASS, przeprowadzono z udziałem pacjentów pochodzących z Azji z zaawansowanym (stadium IIIB lub IV) NDRP o utkaniu gruczołowym, którzy w przeszłości palili papierosy w niewielkiej ilości (rzucili palenie ≥ 15 lat temu i palili 12

Wyniki dotyczące jakości życia różniły się w zależności od statusu mutacji EGFR. W grupie pacjentów z mutacją EGFR leczonych gefitynibem, u znacząco większej liczby pacjentów nastąpiła poprawa jakości życia i zmniejszenie objawów raka płuca w porównaniu do grupy leczonej karboplatyną/paklitakselem.¹³

Wyniki mierzone w skali TOI (Trial Outcome Index) potwierdzały rezultaty uzyskane w skalach FACT-L (Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung) i LCS (Lung Cancer Symptoms).¹⁴

Badanie IPASS wykazało, że u nieleczonych wcześniej pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z obecnością aktywującej mutacji kinazy tyrozynowej EGFR, gefitynib przynosi większe korzyści w zakresie takich parametrów jak czas przeżycia wolny od progresji (PFS), odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), jakość życia (QoL) czy szybkość ustępowania objawów choroby w porównaniu z karboplatyną/paklitakselem. Różnica w zakresie przeżycia całkowitego między tymi metodami leczenia nie była istotna statystycznie.¹⁵

Pacjenci uprzednio leczeni

Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne III fazy INTEREST u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP, którzy otrzymywali wcześniej leczenie związkami platyny. W ogólnej populacji nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy gefitynibem a docetakselem (75 mg/m²) w zakresie przeżycia całkowitego, czasu przeżycia wolnego od progresji i odsetka odpowiedzi obiektywnych.¹⁶

W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy ISEL, przeprowadzonym u pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy otrzymywali wcześniej 1 lub 2 kursy chemioterapii i nie tolerowali lub nie zareagowali na ostatni kurs leczenia, porównywano gefitynib i najlepsze leczenie objawowe z placebo i najlepszym leczeniem objawowym. W ogólnej populacji gefitynib nie wydłużał przeżycia. Wyniki przeżycia różniły się w zależności od palenia tytoniu i rasy.¹⁷

Skuteczność u pacjentów rasy białej

Badanie IFUM było nieporównawczym, jednoramiennym badaniem wieloośrodkowym przeprowadzonym na pacjentach rasy białej (n=106) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z aktywującą mutacją w genie dla EGFR. Celem badania było potwierdzenie, że skuteczność gefitynibu jest taka sama dla pacjentów rasy białej i żółtej. Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) w ocenie badaczy wyniósł 70%, a mediana przeżycia bez progresji (PFS) 9,7 miesiąca. Wyniki te są zbliżone do uzyskanych w badaniu IPASS, potwierdzając skuteczność gefitynibu niezależnie od pochodzenia etnicznego pacjentów.¹⁸

Status mutacji EGFR i charakterystyka kliniczna

W analizie badań klinicznych nad gefitynibem, przeprowadzonej u 786 pacjentów rasy kaukaskiej, zidentyfikowano niezależne czynniki kliniczne wskazujące na prawdopodobieństwo występowania mutacji EGFR. Były to:

• Brak palenia tytoniu w wywiadzie
• Rak gruczołowy
• Płeć żeńska

¹⁹

Należy podkreślić, że guzy z mutacją EGFR występują z większą częstotliwością u pacjentów pochodzenia azjatyckiego w porównaniu do populacji kaukaskiej.²⁰

²¹

Dane te pochodzą z badań klinicznych: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2 oraz INVITE.²²