Właściwości farmakokinetyczne
Fingolimod

Właściwości farmakokinetyczne substancji fingolimod

Dane farmakokinetyczne dotyczące fingolimodu pochodzą z badań prowadzonych na zdrowych dorosłych ochotnikach, dorosłych pacjentach po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentach ze stwardnieniem rozsianym. Farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność leku jest fosforan fingolimodu.^{1 2}

Wchłanianie

Fingolimod charakteryzuje się powolnym wchłanianiem po podaniu doustnym, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (tmax) osiągane jest po 12-16 godzinach. Stopień wchłaniania jest wysoki i wynosi ≥85%. Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym osiąga 93% (95% przedział ufności: 79-111%).^{1 2}

Stężenia fingolimodu we krwi w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 1-2 miesięcy przy dawkowaniu raz na dobę. W tym stanie są one około 10-krotnie wyższe niż po podaniu dawki początkowej.¹

Spożycie pokarmu nie wpływa na maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) ani na ekspozycję całkowitą (AUC) fingolimodu. Chociaż Cmax fosforanu fingolimodu jest nieznacznie zmniejszone (o 34%) po podaniu z posiłkiem, wartość AUC pozostaje niezmieniona. Z tego powodu fingolimod może być przyjmowany niezależnie od posiłków.¹

Dystrybucja

Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, osiągając 86% dystrybucję do komórek krwi. Fosforan fingolimodu, aktywny metabolit, wykazuje mniejszy wychwyt w komórkach krwi, wynoszący 99%).<sup data-drug="Fenoxa" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek ich dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fingolimodu fosforan charakteryzuje się mniejszym wychwytem w komórkach krwi, wynoszącym 99%).”>1

Substancja w dużym stopniu podlega dystrybucji do tkanek, przy objętości dystrybucji wynoszącej około 1200 ± 260 litrów. Badania z udziałem zdrowych ochotników otrzymujących znakowany radioaktywnie analog fingolimodu dowiodły, że substancja przenika do mózgu.¹

W badaniach prowadzonych z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg na dobę, średnia ilość fingolimodu (i jego fosforanu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku (0,5 mg).¹

Metabolizm

U ludzi fingolimod ulega przekształceniu w drodze odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Substancja podlega eliminacji w procesie biotransformacji oksydacyjnej, katalizowanej głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy, a następnie jest rozkładana do nieaktywnych metabolitów w sposób podobny do przemian kwasów tłuszczowych.¹

Obserwowano również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu. Główny enzym uczestniczący w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4.¹

Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [¹⁴C], głównymi składnikami we krwi, związanymi z fingolimodem, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki wszystkich składników znakowanych radioaktywnie są:¹

• sam fingolimod (23%)
• fosforan fingolimodu (10%)
• metabolity nieaktywne:
  • kwas karboksylowy M3 (8%)
  • ceramid M29 (9%)
  • ceramid M30 (7%)

¹

Eliminacja

Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3 ± 2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania (t₁/₂) wynosi 6-9 dni. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki jest to, że stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, dając podobne okresy półtrwania dla obu tych substancji.¹

Po podaniu doustnym około 81% dawki ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, są natomiast głównymi składnikami leku w kale, każdy z nich w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach od podania możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki.¹

Liniowość

Stężenie fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę, co potwierdza liniowy charakter farmakokinetyki substancji.¹

Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie różni się istotnie u kobiet i mężczyzn, u pacjentów z różnych grup etnicznych ani u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego.¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby obserwowano zmiany w parametrach farmakokinetycznych fingolimodu. Dane te przedstawia poniższa tabela:

^{1 2}

Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹

Ze względu na znaczące zmiany w farmakokinetyce, fingolimod nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹

Pacjenci w podeszłym wieku

Doświadczenie kliniczne i dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Z tego powodu zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania fingolimodu w tej grupie wiekowej.¹

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób widocznie proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg, co wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki także w tej grupie wiekowej.¹

Istotną różnicą farmakokinetyczną w tej grupie wiekowej jest to, że stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu w porównaniu ze stężeniem osiąganym u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg raz na dobę.¹

Należy podkreślić, że dane dotyczące farmakokinetyki fingolimodu u dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.¹