Właściwości farmakodynamiczne
Fingolimod

Mechanizm działania fingolimodu

Fingolimod jest modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P). Jest on metabolizowany przez kinazę sfingozynową do czynnego metabolitu, fosforanu fingolimodu. Fosforan fingolimodu wiąże się w małych nanomolarnych stężeniach z receptorem S1P zlokalizowanym na limfocytach i bez trudu przenika przez barierę krew-mózg, gdzie wiąże się z receptorem S1P znajdującym się na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN).¹

Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do wyjścia z węzłów chłonnych, co skutkuje ich redystrybucją, a nie utratą. W wyniku tej redystrybucji zmniejsza się przenikanie chorobotwórczych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17 do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej.²

Badania na zwierzętach i doświadczenia in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez wchodzenie w interakcje z receptorami S1P na komórkach nerwowych, co sugeruje dodatkowy neuroprotecyjny mechanizm działania, obok efektu immunomodulacyjnego.³

Działanie farmakodynamiczne

Efekt na limfocyty

W ciągu 4-6 godzin po podaniu pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu liczba limfocytów we krwi obwodowej zmniejsza się do około 75% wartości wyjściowych. Przy dalszym codziennym stosowaniu liczba limfocytów nadal się zmniejsza przez kolejne dwa tygodnie, osiągając minimalne wartości około 500 komórek/mikrolitr, co stanowi około 30% wartości wyjściowych.⁴

U około 18% pacjentów minimalną liczbę limfocytów wynoszącą poniżej 200 komórek/mikrolitr odnotowano co najmniej raz. Ta niska liczba limfocytów utrzymuje się podczas przewlekłego codziennego podawania leku.⁵

Fingolimod działa głównie na limfocyty T i B, które regularnie migrują przez narządy limfatyczne. Około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, istotnych dla obwodowego nadzoru immunologicznego. Ponieważ te limfocyty zazwyczaj nie krążą przez narządy limfatyczne, nie są one podatne na działanie fingolimodu, co pozwala zachować mechanizmy obronne organizmu.⁶

Po przerwaniu leczenia fingolimodem widoczne zwiększenie liczby limfocytów obwodowych występuje w ciągu kilku dni, a normalizacja ich liczby następuje w ciągu 1-2 miesięcy.⁷

Przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi również do łagodnego zmniejszenia liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowych, natomiast nie wpływa na liczbę monocytów.⁸

Efekty sercowo-naczyniowe

Fingolimod powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego w chwili rozpoczynania leczenia. Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania dawki, przy czym 70% przypadków ujemnego efektu chronotropowego występuje pierwszego dnia leczenia.⁹

W miarę kontynuacji leczenia, w ciągu jednego miesiąca częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane stosowaniem fingolimodu można odwrócić podając pozajelitowo dawki atropiny lub izoprenaliny. Wykazano, że salmeterol w postaci wziewnej ma również niewielkie dodatnie działanie chronotropowe.¹⁰

Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem zwiększa się liczba przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie dochodzi do zwiększenia częstości migotania/trzepotania przedsionków lub arytmii komorowych bądź ektopii. Leczenie fingolimodem nie jest związane ze zmniejszeniem pojemności minutowej serca. Autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek nie ulegają zmianie pod wpływem leczenia fingolimodem.¹¹

Molekularne mechanizmy działania na układ sercowo-naczyniowy

Receptor S1P4 może częściowo przyczyniać się do efektów sercowo-naczyniowych, jednak nie był to główny receptor odpowiedzialny za deplecję limfocytów w narządach limfatycznych. Mechanizm działania w bradykardii i zwężeniu naczyń były także analizowane w warunkach in vitro u świnek morskich oraz w aorcie i tętnicy wieńcowej wyizolowanej od królika.¹²

Stwierdzono, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK), a zwężenie naczyń wydaje się występować przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia.¹³

Wpływ na układ oddechowy

Leczenie pojedynczymi lub wielokrotnymi dawkami 0,5 mg i 1,25 mg fingolimodu w ciągu dwóch tygodni nie jest związane z wykrywalnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych mierzonych za pomocą FEV1 i natężonego przepływu wydechowego (FEF) 25-75. Jednakże podanie pojedynczej dawki fingolimodu ≥5 mg (10-krotność dawki zalecanej do stosowania) jest związane z występowaniem zależnego od dawki zwiększenia oporu dróg oddechowych.¹⁴

Leczenie wielokrotnymi dawkami 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg fingolimodu nie wiąże się z zaburzeniami natlenowania lub desaturacją podczas wysiłku, ani ze zwiększeniem reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów leczonych fingolimodem występuje prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych beta-agonistów.¹⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Przegląd badań klinicznych

Skuteczność fingolimodu wykazano w dwóch podstawowych badaniach klinicznych z zastosowaniem dawek 0,5 mg i 1,25 mg podawanych raz na dobę dorosłym pacjentom z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). Do obu badań włączono dorosłych pacjentów, u których wystąpiły ≥2 rzuty w ciągu 2 lat lub ≥1 rzut w ciągu ostatniego roku. Wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) wyniósł pomiędzy 0 a 5,5.¹⁶

Badanie FREEDOMS

Badanie D2301 (FREEDOMS) było 2-letnim, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem III fazy kontrolowanym placebo, z udziałem 1 272 pacjentów (n=425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat i wynik w skali EDSS 2,0.¹⁷

Główne wyniki badania FREEDOMS wykazały znaczącą skuteczność fingolimodu 0,5 mg w porównaniu z placebo:

* p<0,05, ** p<0,001 w porównaniu z placebo¹⁸

Pacjenci, którzy ukończyli 24-miesięczne badanie główne FREEDOMS, mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach udziału w badaniu przedłużonym (D2301E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 920 pacjentów. Po 12 miesiącach (miesiąc 36.) w badaniu pozostawało nadal 856 pacjentów (93%). Pomiędzy miesiącem 24. a 36. roczny wskaźnik rzutów (ARR) u pacjentów kontynuujących leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg wyniósł 0,17 (0,21 w badaniu głównym). ARR u pacjentów, którzy przeszli z grupy placebo na leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg, wyniósł 0,22 (0,42 w badaniu głównym).¹⁹

Badanie FREEDOMS 2

Porównywalne wyniki uzyskano w powtórnym, 2-letnim badaniu FREEDOMS 2 (D2309), które było randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem III fazy kontrolowanym placebo z zastosowaniem fingolimodu u 1 083 pacjentów (n=358 stosowało dawkę 0,5 mg, 370 przyjmowało dawkę 1,25 mg, 355 pacjentów przyjmowało placebo). Mediany wartości dla wyjściowych parametrów demograficznych wynosiły: wiek 41 lat, czas trwania choroby 8,9 lat, wynik w skali EDSS 2,5.²⁰

Badanie to również wykazało istotną skuteczność fingolimodu 0,5 mg w porównaniu z placebo, z rocznym wskaźnikiem rzutów 0,21 vs 0,40 (p<0,001) i odsetkiem pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach 71,5% vs 52,7% (p<0,001).²¹

Badanie TRANSFORMS

Badanie D2302 (TRANSFORMS) było rocznym, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanym badaniem III fazy kontrolowanym substancją czynną (interferonem beta-1a), z udziałem 1 280 pacjentów (n=429 w grupie dawki 0,5 mg, 420 w grupie 1,25 mg, 431 w grupie interferonu beta-1a w dawce 30 μg we wstrzyknięciu domięśniowym raz na tydzień). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 36 lat, czas trwania choroby 5,9 lat, a wynik w skali EDSS 2,0.²²

Wyniki badania TRANSFORMS również wykazały przewagę fingolimodu 0,5 mg nad interferonem beta-1a:

* p<0,01, ** p<0,001, w porównaniu z interferonem beta-1a²³

Pacjenci, którzy ukończyli 12-miesięczne badanie główne TRANSFORMS, mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach uczestnictwa w badaniu przedłużonym (D2302E1). Do tego badania włączono w sumie 1 030 pacjentów. Po 12 miesiącach (miesiąc 24.) w badaniu nadal uczestniczyło 882 pacjentów (86%). Pomiędzy miesiącem 12. a 24. ARR dla pacjentów kontynuujących leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg wyniósł 0,20 (0,19 w badaniu głównym). ARR dla pacjentów, którzy zmienili leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg wyniósł 0,33 (0,48 w badaniu głównym).²⁴

Analizy w podgrupach

Zbiorcze wyniki badań D2301 i D2302 wykazały konsekwentne, statystycznie znamienne zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu z terapią odniesienia w podgrupach wyłonionych względem płci, wieku, wcześniej stosowanego leczenia w stwardnieniu rozsianym, aktywności choroby lub wyjściowego stopnia niesprawności.²⁵

Dalsze analizy danych z badań klinicznych wskazują spójne wyniki leczenia w podgrupach pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego o dużej aktywności.²⁶

Dzieci i młodzież

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu podawanego raz na dobę w dawkach 0,25 mg lub 0,5 mg (dobór dawki w oparciu o masę ciała i pomiar ekspozycji) zostały ustalone również w populacji dzieci i młodzieży w wieku od 10 do <18 lat, z nawracająco-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego.²⁷

Badanie D2311 (PARADIGMS) było podwójnie ślepym, podwójnie pozorowanym badaniem kontrolowanym aktywnym leczeniem, o elastycznym czasie trwania nieprzekraczającym 24 miesięcy, w którym uczestniczyło 215 pacjentów w wieku od 10 do <18 lat. Mediany wartości dotyczących charakterystyki wyjściowej wyniosły: wiek 16 lat, mediana czasu trwania choroby 1,5 roku i wynik EDSS 1,5. Większość pacjentów była w fazie 2 lub wyższej w skali Tannera (94,4%) i ważyła >40 kg (95,3%).²⁸

Łącznie 180 (84%) pacjentów ukończyło główną fazę badania. Wyniki wykazały znaczącą przewagę fingolimodu nad interferonem beta-1a w populacji pediatrycznej:

* p<0,05, ** p<0,001, w porównaniu z interferonem beta-1a²⁹