Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fingolimod

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fingolimodu. Szczegółowo opisane dane przedkliniczne na temat bezpieczeństwa stosowania tej substancji

Profil bezpieczeństwa fingolimodu w badaniach przedklinicznych został dokładnie oceniony u różnych gatunków zwierząt, w tym myszy, szczurów, psów i małp. Badania te dostarczyły istotnych informacji o potencjalnych zagrożeniach związanych ze stosowaniem tej substancji, co pozwoliło określić jej profil bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do praktyki klinicznej.¹

Główne narządy docelowe w badaniach toksyczności

W trakcie badań przedklinicznych zidentyfikowano kilka narządów, które wykazywały szczególną wrażliwość na działanie fingolimodu. Głównymi narządami docelowymi były:²

• Układ limfatyczny – obserwowano limfopenię i zanik tkanki limfoidalnej
• Płuca – stwierdzono przyrost masy oraz hipertrofię mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo-pęcherzykowym
• Serce – odnotowano ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe i zwyrodnienie mięśnia sercowego

³

Co istotne, tylko u szczurów zaobserwowano waskulopatię (patologiczne zmiany w naczyniach krwionośnych) po podaniu dawek 0,15 mg/kg masy ciała i większych w badaniu trwającym 2 lata. Ekspozycja na fingolimod w tych warunkach stanowiła około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu standardowej dawki terapeutycznej 0,5 mg na dobę.⁴

Badania potencjału rakotwórczego

Przeprowadzono długoterminowe badania oceniające potencjał rakotwórczy fingolimodu. W 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze, gdy fingolimod podawano doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg masy ciała. Ta dawka odpowiadała około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg.⁵

Jednakże w 2-letnim badaniu na myszach zaobserwowano zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg masy ciała i większych, co odpowiada około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę.⁶

Potencjał mutagenny i klastogenny

W przeprowadzonych badaniach na zwierzętach fingolimod nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego. Oznacza to, że substancja nie powodowała uszkodzeń materiału genetycznego ani nie indukowała aberracji chromosomowych.⁷

Wpływ na płodność

Fingolimod nie miał wpływu na liczbę i ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczurów nawet w największej testowanej dawce (10 mg/kg masy ciała). Ta dawka odpowiadała około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu standardowej dawki terapeutycznej 0,5 mg na dobę.⁸

Potencjał teratogenny i wpływ na rozwój płodu

Fingolimod wykazywał działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg masy ciała lub większych. Ekspozycja na fingolimod u szczurów po podaniu tej dawki była podobna do ekspozycji u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej 0,5 mg. Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów należały:⁹

• Przetrwały pień tętniczy
• Wada przegrody komorowej

¹⁰

W przypadku królików pełna ocena działania teratogennego nie była możliwa. Jednakże po podaniu dawek 1,5 mg/kg masy ciała i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu. Po podaniu dawki 5 mg/kg masy ciała odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na fingolimod u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów.¹¹

U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę. Jednak masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem.¹²

Przenikanie do mleka i przez łożysko

Badania przedkliniczne wykazały, że fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki. Ponadto stwierdzono, że fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików.¹³

Badania na młodych osobnikach zwierząt

Przeprowadzono dwa badania dotyczące toksyczności na młodych osobnikach szczurów. Wyniki tych badań wykazały:¹⁴

• Niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną
• Opóźnione dojrzewanie płciowe
• Osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH)

¹⁵

Powyższe zmiany nie zostały uznane za działania niepożądane. Ogólnie, działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie. Zaobserwowano jednak pewne różnice:¹⁶

• Zmiany w mineralnej gęstości kości
• Zaburzenia neurobehawioralne (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) po podaniu dawek 1,5 mg/kg masy ciała i większych młodym osobnikom zwierząt
• Brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura

¹⁷

Szczegółowa analiza badań przedklinicznych na poszczególnych gatunkach zwierząt

Badania na szczurach

U szczurów przeprowadzono 2-letnie badanie biologiczne z zastosowaniem dawek do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg masy ciała. Nie stwierdzono w nim dowodów na działanie rakotwórcze fingolimodu. Ta dawka odpowiadała około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 0,5 mg.¹⁸

U szczurów jako jedynego gatunku zaobserwowano waskulopatię po podaniu dawek 0,15 mg/kg masy ciała i większych w badaniu trwającym 2 lata. Stanowiło to około 4-krotność układowej ekspozycji u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę.¹⁹

Fingolimod wykazywał działanie teratogenne u szczurów już przy dawkach 0,1 mg/kg masy ciała lub większych. Ekspozycja na lek przy tej dawce była podobna do ekspozycji u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej. Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów szczurów należały przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej.²⁰

U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę, jednak masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem.²¹

Badania na myszach

W 2-letnim badaniu na myszach stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg masy ciała i większych. Te dawki odpowiadały około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę.²²

Badania na królikach

Pełna ocena działania teratogennego fingolimodu u królików nie była możliwa. Jednakże po podaniu dawek 1,5 mg/kg masy ciała i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu. Po podaniu dawki 5 mg/kg masy ciała odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Poziom ekspozycji na fingolimod u królików po podaniu tych dawek był podobny do ekspozycji u pacjentów.²³

W badaniach na królikach wykazano również, że fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych samic.²⁴

Wnioski i znaczenie kliniczne badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne na temat bezpieczeństwa stosowania fingolimodu dostarczają ważnych informacji o potencjalnych zagrożeniach związanych z tą substancją. Badania na zwierzętach wykazały wpływ fingolimodu na układ limfatyczny, płuca i serce u kilku gatunków zwierząt, co wskazuje na potrzebę monitorowania funkcji tych narządów podczas terapii u ludzi.²⁵

Szczególnie istotne są obserwacje dotyczące działania teratogennego fingolimodu u zwierząt, które wskazują na ryzyko stosowania tej substancji w okresie ciąży. Ekspozycja na fingolimod przy dawkach wykazujących działanie teratogenne u szczurów była podobna do ekspozycji u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej, co sugeruje, że podobne ryzyko może występować u ludzi.²⁶

Przenikanie fingolimodu do mleka u zwierząt w stężeniach 2-3 razy większych niż w osoczu matki wskazuje również na potrzebę ostrożności podczas stosowania tej substancji u kobiet karmiących piersią.²⁷

Brak działania mutagennego i klastogennego fingolimodu w badaniach przedklinicznych jest pozytywnym aspektem profilu bezpieczeństwa tej substancji. Podobnie, brak wpływu na płodność i parametry nasienia nawet przy wysokich dawkach (150-krotność ekspozycji u ludzi) jest korzystną informacją.²⁸

Podsumowując, dane przedkliniczne o bezpieczeństwie stosowania fingolimodu wskazują na potencjalne ryzyko związane z tą substancją, szczególnie w kontekście działania teratogennego oraz wpływu na układ limfatyczny, płuca i serce. Jednocześnie brak działania mutagennego, klastogennego oraz brak wpływu na płodność stanowią pozytywne aspekty profilu bezpieczeństwa. Znajomość tych danych pozwala na odpowiednie monitorowanie pacjentów podczas terapii i stosowanie odpowiednich środków ostrożności, szczególnie u kobiet w ciąży i karmiących piersią.²⁹