Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Finasteryd

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania finasterydu

Finasteryd jest substancją aktywną, która została poddana szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym w celu oceny jej bezpieczeństwa. Dane uzyskane z badań toksykologicznych, genotoksycznych, kancerogennych oraz badań dotyczących wpływu na reprodukcję dostarczyły istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa tej substancji.^{1 2}

Badania toksyczności ogólnej

Konwencjonalne badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, badania genotoksyczności oraz badania potencjalnego działania rakotwórczego finasterydu nie ujawniły żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.^{3 4}

W przeprowadzonych badaniach toksykologicznych wyznaczono parametry toksyczności ostrej finasterydu. Doustna dawka śmiertelna LD50 dla samców i samic myszy wynosiła około 500 mg/kg mc., natomiast dla samic i samców szczurów odpowiednio około 400 mg/kg mc. i 1000 mg/kg mc.^{5 6}

Badania genotoksyczności i kancerogenności

Przeprowadzono szereg badań w kierunku działania genotoksycznego i karcynogennego finasterydu. Wyniki tych badań nie ujawniły żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi przy stosowaniu zalecanych dawek.^{7 8}

Wpływ na reprodukcję i płodność

Badania na samcach szczurów

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na samcach szczurów wykazały istotne zmiany w układzie rozrodczym, w tym:⁹

• Zmniejszenie masy gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych
• Zmniejszone wydzielanie z dodatkowych gruczołów płciowych
• Zmniejszenie wskaźnika płodności

¹⁰

Te zmiany były spowodowane podstawowym działaniem farmakologicznym finasterydu, czyli hamowaniem 5α-reduktazy. Znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje jednak niejasne.¹¹

W przypadku szczurów, poddawanych działaniu finasterydu przez 24-30 tygodni w dawce 80 mg/kg mc. na dobę (około 500 razy większej od dawki klinicznej), zaobserwowano niewielkie zmniejszenie wskaźnika płodności oraz wyraźne zmniejszenie masy gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych. Wszystkie te zmiany były odwracalne w okresie 6 tygodni po zakończeniu podawania leku.¹²

Wykazano, że zmniejszona płodność była spowodowana zaburzeniami w formowaniu czopu nasiennego, co nie ma żadnego znaczenia dla ludzi.^{13 14}

Badania na samicach szczurów w ciąży

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów 5α-reduktazy, podczas podawania finasterydu ciężarnym samicom szczurów obserwowano feminizację płodów płci męskiej.^{15 16}

Badania na szczurach wykazały, że spodziectwo zależne od dawki było obserwowane u męskiego potomstwa samic szczura, którym w okresie ciąży podawano finasteryd w dawkach od 100 µg/kg mc. na dobę. Częstość występowania tej wady wynosiła od 3,6% do 100%.¹⁷

Ponadto samice szczura, którym w okresie ciąży podawano finasteryd w dawkach mniejszych od dawek zalecanych u ludzi, rodziły potomstwo męskie ze zmniejszoną masą gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych, opóźnionym oddzielaniem się napletka, przemijającym powiększeniem brodawek sutkowych i skróceniem odległości odbytowo-płciowej.¹⁸

Okres krytyczny dla wywołania opisanych skutków określono u szczurów na 16.-17. dzień ciąży.¹⁹

Badania na małpe rezus

Dożylne podawanie finasterydu ciężarnym samicom małp rezus w dawkach do 800 ng/dobę przez cały okres rozwoju zarodkowego i płodowego nie prowadziło do powstawania nieprawidłowości u płodów płci męskiej.^{20 21}

Dawka ta jest około 60-120 razy większa niż szacowana ilość finasterydu w nasieniu mężczyzny, który przyjął 5 mg finasterydu, na którą kobieta może być narażona poprzez kontakt z nasieniem.^{22 23}

W przypadku dawki 1 mg finasterydu, ekspozycja na finasteryd w badaniach na małpach była co najmniej 750 razy większa niż podczas potencjalnego kontaktu ciężarnych kobiet z finasterydem zawartym w nasieniu mężczyzn stosujących produkt leczniczy w dawce 1 mg na dobę.^{24 25}

Badania doustnego podawania finasterydu u małp

W celu potwierdzenia przydatności modelu opartego na małpach rezus dla oceny rozwoju płodowego człowieka, przeprowadzono badania z doustnym podawaniem finasterydu. Podawanie doustne finasterydu ciężarnym małpom w dawce 2 mg/kg mc./dobę prowadziło do wad rozwojowych zewnętrznych narządów płciowych u płodów płci męskiej.^{26 27}

Ekspozycja układowa (AUC) u małp była nieznacznie większa (3-krotnie) niż u mężczyzn, którzy przyjmowali 5 mg finasterydu lub około 1 do 2 milionów razy większa od szacowanego maksymalnego stężenia finasterydu w nasieniu.^{28 29}

W przypadku dawki 1 mg finasterydu stosowanej doustnie u małp, dawka 2 mg/kg mc. na dobę była 100 razy większa od zalecanej u ludzi dawki 1 mg na dobę i około 12 milionów razy większa od największego szacowanego stężenia finasterydu występującego w nasieniu mężczyzn stosujących produkt leczniczy w dawce 1 mg na dobę.³⁰

Wpływ na płody płci żeńskiej

We wszystkich przeprowadzonych badaniach u płodów płci męskiej nie stwierdzono innych nieprawidłowości poza wadami narządów płciowych zewnętrznych. Co istotne, u płodów płci żeńskiej nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości związanych z podawaniem finasterydu, niezależnie od zastosowanej dawki.^{31 32}

Badania toksyczności po miejscowym zastosowaniu

W badaniach toksyczności skórnej przeprowadzonych z Finjuve (preparatem zawierającym finasteryd w postaci aerozolu na skórę) potwierdzono jego profil bezpieczeństwa i ogólną tolerancję po powtarzanych codziennych aplikacjach produktu leczniczego na skórę przez okres do 39 tygodni.³³

W trakcie badań zaobserwowano przebarwienia skóry po leczeniu miejscowym we wszystkich grupach w 4- i 13-tygodniowych badaniach, ale nie występowały one w żadnej grupie w 39-tygodniowych badaniach na miniaturowych świnkach morskich. Interpretowano je jako brązowawe połączenia zawartych w produkcie nielotnych substancji pomocniczych. Warto zaznaczyć, że w programie badań klinicznych nie odnotowano przebarwień skóry.³⁴

Fotosensytyzacja

W badaniach fotosensytyzacji u 4 z 10 leczonych świnek morskich po jednoczesnej ekspozycji skóry na miejscowo zastosowany roztwór finasterydu i na światło UV stwierdzono reakcję fotouczuleniową (bardzo delikatny rumień występujący do 72 godzin po podaniu dawki). Jednak w programie badań klinicznych u 58 zdrowych osób stosujących Finjuve nie zaobserwowano potencjalnego działania fotouczulającego.³⁵

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa

Badania na małpach Rhesus wykazały, że występowanie w nasieniu niewielkich ilości finasterydu nie może być czynnikiem ryzyka dla rozwoju męskiego płodu.^{36 37}

Wiele zmian obserwowanych u samców szczura narażonych na działanie finasterydu in utero przypomina zmiany opisywane u niemowląt płci męskiej z genetycznie uwarunkowanym niedoborem 5α-reduktazy typu II.³⁸

Uważa się, że toksyczność reprodukcyjna wynika z zamierzonej inhibicji 5 α-reduktazy. Biorąc pod uwagę różnice gatunkowe we wrażliwości enzymu na inhibicję finasterydem, margines narażenia farmakologicznego jest około 4-krotny.³⁹

Wyniki badań laboratoryjnych na zwierzętach wskazują, że obserwowane objawy związane z doustnym stosowaniem finasterydu były spowodowane farmakologicznymi skutkami zablokowania 5α-reduktazy.^{40 41}

Na podstawie przedstawionych danych należy stwierdzić, że finasteryd został dokładnie przebadany w warunkach przedklinicznych pod kątem bezpieczeństwa, a wyniki tych badań nie wskazują na szczególne zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu leku zgodnie z zaleceniami.⁴²