Właściwości farmakodynamiczne
Finasteryd

Mechanizm działania finasterydu

Finasteryd jest syntetycznym 4-azasteroidem, który działa jako swoisty kompetycyjny inhibitor enzymu wewnątrzkomórkowego 5α-reduktazy typu II. Enzym ten odpowiada za przekształcanie testosteronu w silniejszy androgen – dihydrotestosteron (DHT). Prawidłowa czynność i wzrost gruczołu krokowego, a także rozrost gruczołu krokowego, zależą od przekształcania testosteronu do DHT. Istotną cechą finasterydu jest brak powinowactwa do receptora androgenowego.^{1 2}

W łagodnym rozroście gruczołu krokowego powiększenie stercza jest zależne od przekształcenia testosteronu do DHT w tkance stercza. Finasteryd bardzo skutecznie zmniejsza stężenie DHT we krwi krążącej oraz w tkankach stercza.^{3 4}

W przypadku stosowania finasterydu w leczeniu łysienia androgenowego, należy zaznaczyć, że mieszki włosowe zawierają 5α-reduktazę typu II. U mężczyzn z łysieniem typu męskiego, w łysiejącej skórze głowy, stwierdza się występowanie zminiaturyzowanych mieszków włosowych i zwiększone stężenie DHT. Finasteryd zmniejsza stężenie DHT w skórze głowy i w surowicy krwi. Dane te potwierdzają, że finasteryd hamuje proces warunkujący miniaturyzację mieszków włosowych na głowie, prowadząc do odwrócenia procesu łysienia.^{5 6}

Wpływ na stężenie DHT

Badania kliniczne wykazują szybkie zmniejszenie stężenia DHT w surowicy o 70%, co prowadzi do zmniejszenia objętości gruczołu krokowego. Po 3 miesiącach objętość gruczołu zmniejsza się o około 20% i proces ten postępuje, osiągając około 27% po upływie 3 lat. Wyraźne zmniejszenie następuje w strefie okołocewkowej bezpośrednio otaczającej cewkę moczową.^{7 8}

Badania urodynamiczne potwierdziły znaczące zmniejszenie napięcia mięśnia wypieracza moczu w wyniku zmniejszenia niedrożności. Jest to istotny efekt terapeutyczny, ponieważ okolica okołocewkowa odpowiada za zatrzymanie wypływu moczu, zatem zmniejszenie jej objętości może być kluczowe dla pozytywnej odpowiedzi klinicznej obserwowanej u pacjentów.^{9 10}

W przypadku preparatów do leczenia łysienia androgenowego, finasteryd powoduje szybkie zmniejszenie stężenia DHT w surowicy. Do istotnej supresji DHT dochodzi już w ciągu 24 godzin po podaniu produktu leczniczego.^{11 12}

Efekty kliniczne w łagodnym rozroście gruczołu krokowego

Poprawa przepływu moczu

Znaczącą poprawę maksymalnego przepływu moczu oraz złagodzenie objawów uzyskuje się po kilku tygodniach w porównaniu ze stanem na początku leczenia. Różnice w stosunku do placebo zostały udokumentowane po odpowiednio 4 i 7 miesiącach.^{13 14}

W badaniach III fazy, trwających rok, maksymalny przepływ moczu znacząco wzrósł już w drugim tygodniu w porównaniu do wartości wyjściowej. W porównaniu do placebo zaobserwowano znaczącą poprawę maksymalnego przepływu moczu po 4 i 7 miesiącach trwania badania. Działanie to utrzymywało się w pierwszym roku badania, a następnie przez kolejnych 5 lat w badaniach stanowiących jego kontynuację.^{15 16}

W trwającym 4 lata badaniu PLESS (Proscar Long-term Efficacy and Safety Study) zaobserwowano znamienną różnicę pomiędzy grupami pacjentów, z korzyścią dla grupy przyjmującej finasteryd, pod względem maksymalnego przepływu moczu ocenionego po 4 miesiącach terapii i utrzymującego się w czasie trwania badania. Średnia maksymalna wyjściowa wartość przepływu moczu wynosiła około 11 ml/sek w obu leczonych grupach. U pacjentów, którzy kontynuowali terapię przez okres badania, finasteryd zwiększył maksymalny przepływ moczu o 1,9 ml/sek, w porównaniu do 0,2 ml/sek w grupie placebo.^{17 18}

Zmniejszenie objętości gruczołu krokowego

W badaniach III fazy, trwających rok, średnia wyjściowa objętość gruczołu krokowego zawierała się w granicach 40-50 cm³. W obu badaniach przy pierwszej ocenie (po 3 miesiącach) zaobserwowano znaczące zmniejszenie objętości gruczołu w porównaniu do wartości wyjściowej. Efekt ten utrzymywał się przez pierwszy rok badania, a następnie przez kolejnych 5 lat w badaniach stanowiących jego kontynuację.^{19 20}

W trwającym 4 lata badaniu PLESS objętość gruczołu krokowego oceniano corocznie rezonansem magnetycznym w podgrupie pacjentów (n=284). U pacjentów leczonych finasterydem objętość gruczołu krokowego była mniejsza w porównaniu do wartości początkowych oraz do grupy placebo, w czasie 4 lat trwania badania. U pacjentów, którzy kontynuowali terapię przez cały okres trwania badania, finasteryd zmniejszył objętość gruczołu krokowego o 17,9% (z wartości wyjściowej 55,9 cm³ do 45,8 cm³ po 4 latach), w porównaniu do zwiększenia o 14,1% objętości gruczołu (z 51,3 cm³ do 58,5 cm³) w grupie placebo (p<0,001).<sup data-drug="Finaran" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 4 lata badaniu PLESS objętość gruczołu krokowego oceniano corocznie rezonansem magnetycznym w podgrupie pacjentów (n=284). U pacjentów leczonych finasterydem objętość gruczołu krokowego była mniejsza w porównaniu do wartości początkowych oraz do grupy placebo, w czasie 4 lat trwania badania. U pacjentów z tej podgrupy, którzy kontynuowali terapię przez cały okres trwania badania, finasteryd zmniejszył objętość gruczołu krokowego o 17,9% (z wartości wyjściowej 55,9 cm3 do 45,8 cm3 po 4 latach), w porównaniu do zwiększenia o 14,1% objętości gruczołu (z 51,3 cm3 do 58,5 cm3) w grupie placebo (p21 <sup data-drug="Proscar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 4 lata badaniu PLESS objętość gruczołu krokowego oceniano corocznie rezonansem magnetycznym w podgrupie pacjentów (n=284). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Proscar objętość gruczołu krokowego była mniejsza w porównaniu do wartości początkowych oraz do grupy placebo, w czasie 4 lat trwania badania. U pacjentów z tej podgrupy, którzy kontynuowali terapię przez cały okres trwania badania, Proscar zmniejszył objętość gruczołu krokowego o 17,9% (z wartości wyjściowej 55,9 cm3 do 45,8 cm3 po 4 latach), w porównaniu do zwiększenia o 14,1% objętości gruczołu (z 51,3 cm3 do 58,5 cm3) w grupie placebo (p22

Metaanaliza wykonana na podstawie danych zebranych po 1 roku z 7 podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań o podobnym protokole, w których uczestniczyło 4491 pacjentów z objawami BPH wykazała, że odpowiedź na leczenie i poprawa maksymalnego przepływu moczu podczas przyjmowania finasterydu były większe u pacjentów ze zwiększoną objętością stercza (40 cm³ i powyżej) na początku badania.^{23 24}

Łagodzenie objawów BPH

W badaniach klinicznych średni ogólny wskaźnik nasilenia objawów spadł względem wartości wyjściowej już w drugim tygodniu. Złagodzenie objawów BPH zostało utrzymane przez pierwszy rok, a następnie w dodatkowych badaniach będących 5-letnią kontynuacją.^{25 26}

W badaniu PLESS uczestniczyli pacjenci ze średnio nasilonymi lub ciężkimi objawami powiększenia gruczołu krokowego (około 15 punktów w skali 0-34). U pacjentów leczonych przez 4 lata, finasteryd spowodował złagodzenie objawów o 3,3 punktu, w porównaniu do placebo 1,3 punktu (p<0,001) wg skali 0-34. Złagodzenie objawów było widoczne u pacjentów przyjmujących finasteryd już w 1 roku terapii i utrzymywało się przez 4 lata leczenia. Wskaźnik złagodzenia objawów u pacjentów otrzymujących placebo poprawił się w pierwszym roku, a następnie pogorszył. U pacjentów z początkowo średnio nasilonymi lub ciężkimi objawami powiększenia gruczołu krokowego osiągnięto najbardziej widoczne złagodzenie objawów.<sup data-drug="Finaster" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PLESS uczestniczyli pacjenci ze średnio nasilonymi lub ciężkimi objawami powiększenia gruczołu krokowego (około 15 punktów w skali 0-34). U pacjentów leczonych przez 4 lata, finasteryd spowodował złagodzenie objawów o 3,3 punktu, w porównaniu do placebo 1,3 punktu (p27 <sup data-drug="Proscar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PLESS uczestniczyli pacjenci ze średnio nasilonymi lub ciężkimi objawami powiększenia gruczołu krokowego (około 15 punktów w skali 0-34). U pacjentów leczonych przez 4 lata, Proscar spowodował złagodzenie objawów o 3,3 punktu, w porównaniu do placebo 1,3 punktu (p28

Zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu i konieczności interwencji chirurgicznej

W trwającym 4 lata badaniu PLESS interwencja chirurgiczna bądź ostre zatrzymanie moczu wymagające cewnikowania wystąpiły u 13,2% pacjentów otrzymujących placebo i u 6,6% pacjentów przyjmujących finasteryd. Oznacza to 51% redukcję ryzyka konieczności interwencji chirurgicznej lub ostrego zatrzymania moczu wymagającego cewnikowania na przestrzeni 4 lat.^{29 30}

Finasteryd zmniejszył ryzyko interwencji chirurgicznej o 55% (10,1% w przypadku placebo, 4,6% finasteryd) i zmniejszył ryzyko wystąpienia ostrego zatrzymania moczu o 57% (6,6% placebo, 2,8% finasteryd). Redukcja ryzyka była widoczna pomiędzy grupami pacjentów podczas pierwszej oceny (w 4. miesiącu) i została utrzymana przez 4 lata trwania badania.^{31 32}

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich objawami BPH, powiększeniem gruczołu krokowego w badaniu per rectum i niewielką ilością zalegającego moczu, finasteryd zmniejszał częstość występowania ostrego zatrzymania moczu z 7/100 do 3/100 w okresie czterech lat, zaś konieczność interwencji chirurgicznej (TURP lub prostatektomii) − z 10/100 do 5/100. Wyniki te były związane z 2-punktową poprawą na skali objawów QUASI-AUA (zakres 0-34), utrzymującym się zmniejszeniem objętości gruczołu krokowego o około 20% oraz utrzymującym się wzrostem przepływu cewkowego.^{33 34}

Badanie MTOPS – leczenie objawów chorób gruczołu krokowego

Ważne dane dotyczące skuteczności finasterydu pochodzą z badania MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms). W trwającym 4-6 lat badaniu MTOPS, z udziałem 3047 mężczyzn z objawami BPH, dobranych losowo, podawano finasteryd w dawce 5 mg na dobę (n=768), doksazosynę w dawce 4 lub 8 mg na dobę (podawanie od 1 mg do 4 mg lub 8 mg przez okres 3 tygodni, n=756), terapię skojarzoną finasterydem w dawce 5 mg na dobę i doksazosyną w dawce 4 lub 8 mg na dobę (n=786) lub placebo (n=737).^{35 36}

Główny punkt końcowy określono jako czas do progresji klinicznej BPH zdefiniowany jako potwierdzony wzrost na skali objawów o ≥4 w porównaniu z wartością wyjściową, ostre zatrzymanie moczu, niewydolność nerek związaną z BPH, nawracające zakażenia układu moczowego lub posocznicę moczową, lub nietrzymanie moczu.^{37 38}

W porównaniu z placebo terapia finasterydem, doksazosyną oraz terapia skojarzona prowadziła do znacznego zmniejszenia ryzyka progresji klinicznej BPH odpowiednio o 34%, 39% i 67%.³⁹ <sup data-drug="Finamef" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W porównaniu z placebo, leczenie finasterydem, doksazosyną lub leczenie skojarzone powodowało znaczące zmniejszenie ryzyka progresji BPH odpowiednio o 34% (p=0,002), 39% (p<0,001) i 67% (p40

W trakcie badania częstość ogólnej progresji klinicznej u mężczyzn w grupach placebo, finasterydu, doksazosyny i terapii skojarzonej wynosiła 5,5, 2,9, 2,7 i 1,5 na sto osobo-lat. Finasteryd zmniejszył bezwzględną częstość progresji klinicznej o 1,6%, doksazosyna o 1,8%, terapia skojarzona o 3% rocznie.⁴¹

Wpływ na progresję objawów

Większość przypadków (274 z 351) progresji BPH stanowiły potwierdzone wzrosty na skali objawów o ≥4 punkty; ryzyko progresji na skali objawów zmniejszyło się o 30 (95% CI 6 do 48%), 46 (95% CI 25 do 60%) i 64% (95% CI 48 do 75%) odpowiednio w grupach finasterydu, doksazosyny i leczenia skojarzonego w porównaniu z grupą placebo.^{42 43}

Wpływ na ostre zatrzymanie moczu

Ostre zatrzymanie moczu stanowiło 41 z 351 przypadków progresji BPH; ryzyko rozwoju ostrego zatrzymania moczu zmniejszyło się o 67, 31 i 79% odpowiednio w grupach finasterydu, doksazosyny i leczenia skojarzonego w porównaniu z grupą placebo. Jedynie grupy finasterydu i leczenia skojarzonego różniły się znacząco w porównaniu z grupą placebo.^{44 45}

Efekty kliniczne w leczeniu łysienia androgenowego

Badania kliniczne u mężczyzn

W badaniach klinicznych wzięło udział 1879 mężczyzn w wieku 18 do 41 lat z łagodną lub umiarkowaną, lecz nie całkowitą, utratą włosów w okolicy wierzchołka głowy i (lub) okolicy czołowo-środkowej. W dwóch badaniach klinicznych z udziałem mężczyzn z łysieniem wierzchołka głowy (n=1553), 290 mężczyzn leczonych było przez 5 lat finasterydem w dawce 1 mg w porównaniu z 16 pacjentami otrzymującymi placebo.^{46 47}

W tych badaniach skuteczność leczenia oceniano przy zastosowaniu następujących metod: (i) liczba włosów na wybranym polu 5,1 cm² czaszki, (ii) kwestionariusz samooceny pacjenta, (iii) ocena badacza za pomocą skali siedmiopunktowej oraz (iv) ocena fotograficzna standaryzowanych par zdjęć, dokonana przez niezależny zespół specjalistów dermatologów przy zastosowaniu skali siedmiopunktowej.^{48 49}

W trwających 5 lat badaniach, u mężczyzn leczonych finasterydem w dawce 1 mg, już po 3 miesiącach terapii stwierdzono poprawę w porównaniu ze stanem początkowym oraz z grupą placebo, która została zaobserwowana zarówno w ocenie pacjenta, jak i badacza. W odniesieniu do liczby włosów, pierwszorzędowy punkt końcowy w tych badaniach – zwiększenie w porównaniu do stanu wyjściowego – osiągnięto począwszy od 6 miesiąca (najwcześniejszy czas osiągnięcia punktu końcowego) do końca badania.^{50 51}

U mężczyzn leczonych finasterydem w dawce 1 mg największe wzrosty liczby włosów obserwowano po 2 latach i następnie obserwowano stopniowy ich spadek do końca okresu 5 lat. Natomiast w grupie otrzymującej placebo obserwowano stopniowo postępującą utratę włosów w porównaniu do stanu wyjściowego przez cały okres 5 lat.^{52 53}

Liczba włosów jako miara skuteczności

U mężczyzn leczonych finasterydem w dawce 1 mg liczba włosów w wybranym polu 5,1 cm² zwiększyła się średnio o 88 w porównaniu ze stanem wyjściowym [p <0,01; 95% CI (77,9; 97,8); n=433] po 2 latach i o 38 [p <0,01; 95% CI (20,8; 55,6); n=219] po 5 latach, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo liczba włosów zmniejszyła się o 50 [p <0,01; 95% CI (-80,5; -20,6); n=47] po 2 latach i o 239 [p <0,01; 95% CI (-304,4; -173,4); n=15] po 5 latach.<sup data-drug="Propecia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U mężczyzn leczonych produktem leczniczym Propecia liczba włosów w wybranym polu 5,1 cm² zwiększyła się średnio o 88 w porównaniu ze stanem wyjściowym [p <0,01; 95% CI (77,9; 97,8); n=433] po 2 latach i o 38 [p <0,01; 95% CI (20,8; 55,6); n=219] po 5 latach, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo liczba włosów zmniejszyła się o 50 [p <0,01; 95% CI (-80,5; -20,6); n=47] po 2 latach i o 239 [p 54 <sup data-drug="Finapil" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U mężczyzn leczonych produktem leczniczym zawierającym 1 mg finasterydu liczba włosów w wybranym polu 5,1 cm2 zwiększyła się średnio o 88 po 2 latach w porównaniu ze stanem wyjściowym [p<0,01; 95% CI (77,9, 97,8); n=433] i o 38 po 5 latach w porównaniu ze stanem wyjściowym [p <0,01; 95% CI (20,8, 55,6); n=219], podczas gdy w grupie otrzymującej placebo liczba włosów zmniejszyła się po 2 latach o 50 [p <0,01; 95% CI (-80,5, -20,6); n=47] i o 239 po 5 latach [p 55

Ocena fotograficzna skuteczności

W standaryzowanej ocenie fotograficznej skuteczność leczenia po 5 latach przyjmowania finasterydu u 48% mężczyzn określono jako poprawę, a u kolejnych 42% jako stan bez zmian. W grupie placebo, po 5 latach wyniki 25% mężczyzn określono jako poprawę lub stan bez zmian. Wyniki te wskazują, że leczenie finasterydem w dawce 1 mg przez 5 lat przyniosło stabilizację w utracie włosów, która postępowała u mężczyzn otrzymujących placebo.^{56 57}

Wpływ na cykl wzrostu włosa

Dodatkowe badanie trwające 48 tygodni, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym uczestniczyło 212 mężczyzn z łysieniem androgenowym, przeprowadzono w celu oceny wpływu finasterydu w dawce 1 mg na fazy cyklu wzrostu włosa (faza wzrostu [anagenowa] i faza spoczynku [telogenowa]) u pacjentów z łysieniem wierzchołka głowy. Na początku badania oraz po 48 tygodniach terapii obliczono liczbę włosów ogółem oraz liczbę włosów telogenowych i anagenowych na obszarze owłosionej skóry głowy o powierzchni 1 cm².^{58 59}

Leczenie finasterydem w dawce 1 mg spowodowało zwiększenie liczby włosów anagenowych, natomiast u mężczyzn w grupie placebo stwierdzono zmniejszenie liczby włosów anagenowych. Po 48 tygodniach w grupie mężczyzn leczonych finasterydem w dawce 1 mg stwierdzono, w porównaniu z grupą placebo, zwiększenie całkowitej liczby włosów na badanym obszarze o 17 oraz liczby włosów anagenowych o 27. Zwiększenie po 48 tygodniach liczby włosów anagenowych względem całkowitej liczby włosów, prowadziło do poprawy wskaźnika liczby włosów anagenowych do telogenowych o 47% w grupie mężczyzn otrzymujących finasteryd w dawce 1 mg, w porównaniu z grupą placebo. Dane te stanowią bezpośredni dowód na to, że leczenie finasterydem w dawce 1 mg pobudza cebulki włosowe do czynnego wzrostu.^{60 61}

Skuteczność u kobiet

Badanie trwające 12 miesięcy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przeprowadzone w grupie kobiet po menopauzie (n=137), leczonych finasterydem w dawce 1mg z powodu łysienia androgenowego, wykazało brak jego skuteczności. U pacjentek poddanych leczeniu nie stwierdzono zwiększenia liczby włosów. Potwierdziła to samoocena badanych, ocena osób prowadzących badanie oraz ocena na podstawie standaryzowanych fotografii głowy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.^{62 63}

Dawkowanie finasterydu w zależności od wskazania

Finasteryd znajduje zastosowanie w dwóch głównych wskazaniach, każde z nich wymaga zastosowania innej dawki:

• Łagodny rozrost gruczołu krokowego (BPH) – dawka 5 mg finasterydu raz na dobę⁶⁴
• Łysienie androgenowe typu męskiego – dawka 1 mg finasterydu raz na dobę⁶⁵

Preparaty o dawce 5 mg stosowane są wyłącznie u mężczyzn z BPH, podczas gdy preparaty o dawce 1 mg są przeznaczone do leczenia łysienia androgenowego typu męskiego u mężczyzn. Finasteryd nie wykazuje skuteczności u kobiet z łysieniem androgenowym, co potwierdziły badania kliniczne.⁶⁶

Skuteczność finasterydu w modelu aerozolu na skórę

Finjuve, preparat zawierający finasteryd (2,275 mg/ml) w postaci aerozolu na skórę, został przebadany pod kątem skuteczności w łysieniu androgenowym. Preparat wykazał umiarkowaną skuteczność kliniczną, większą od skuteczności placebo i liczbowo podobną do skuteczności obserwowanej w grupie stosującej doustnie finasteryd.⁶⁷

W badaniu klinicznym III fazy procentowe zmniejszenie wyjściowego stężenia DHT w surowicy w 24. tygodniu było większe w grupie stosującej doustnie finasteryd (55,6%) niż w grupie otrzymującej Finjuve (34,5%), ale w obu grupach było ono istotne klinicznie. U pacjentów, u których wyjściowe stężenia DHT mieściły się w granicach normy, po 24 tygodniach leczenia zmniejszyły się one do wartości poniżej dolnej granicy normy (stężenie DHT w surowicy <14 ng/dL) u większego odsetka pacjentów z grupy stosującej doustnie finasteryd (55,2%) w porównaniu z grupą otrzymującą Finjuve (15,3%).<sup data-drug="Finjuve" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym III fazy procentowe zmniejszenie wyjściowego stężenia DHT w surowicy w 24. tygodniu było większe w grupie stosującej doustnie finasteryd (55,6%) niż w grupie otrzymującej Finjuve (34,5%), ale w obu grupach było ono istotne klinicznie. U pacjentów, u których wyjściowe stężenia DHT mieściły się w granicach normy, po 24 tygodniach leczenia zmniejszyły się one do wartości poniżej dolnej granicy normy (stężenie DHT w surowicy 68

Po 24 tygodniach leczenia średnia zmiana liczby włosów na ocenianym obszarze skóry między stanem wyjściowym (główny punkt końcowy) w grupie stosującej Finjuve wyniosła +16,3, w grupie otrzymującej doustnie finasteryd +18,7, a w grupie placebo +6,3. Różnica między grupą Finjuve a placebo była istotna statystycznie.⁶⁹

Wyniki te wskazują, że miejscowe stosowanie finasterydu w formie aerozolu może być alternatywą dla doustnej terapii, szczególnie u pacjentów, którzy chcą ograniczyć ekspozycję ogólnoustrojową na finasteryd.

⁷⁰