Właściwości farmakodynamiczne
Etorykoksyb

Właściwości farmakodynamiczne etorykoksybu: Mechanizm działania

Etorykoksyb należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwzapalnych i przeciwreumatycznych, niesteroidowych, określanych jako koksyby (kod ATC: M01AH05). Jest to doustny, wybiórczy w zakresie dawek klinicznych, inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2).^{1 2}

W badaniach z zakresu farmakologii klinicznej etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powodował zależne od dawki hamowanie aktywności COX-2 bez hamowania COX-1. Charakterystyczną cechą etorykoksybu jest fakt, że nie hamuje on syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływa na czynność płytek krwi.^{1 3}

Rola cyklooksygenazy w organizmie

Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano jej dwa izoenzymy: COX-1 oraz COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki powodujące stan zapalny i jest odpowiedzialny za syntezę prostanoidowych mediatorów powstania bólu, stanu zapalnego i gorączki.^{1 4}

COX-2 uczestniczy także w wielu procesach fizjologicznych, takich jak:

• Proces owulacji¹
• Zagnieżdżanie się komórki jajowej²
• Zamknięcie przewodu tętniczego u płodu⁵
• Regulacja czynności nerek¹
• Regulacja czynności ośrodkowego układu nerwowego, w tym:⁶
  • Indukowanie gorączki
  • Odczuwanie bólu
  • Funkcje poznawcze

¹

Warto również zaznaczyć, że COX-2 może brać udział w gojeniu się wrzodów. Enzym ten wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, lecz nie ustalono jednoznacznie związku między jego obecnością a procesem gojenia się tych wrzodów u ludzi.^{7 2}

Skuteczność kliniczna etorykoksybu w różnych wskazaniach

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS)

U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu oraz oceny przebiegu choroby przez pacjenta. Korzystny wynik działania produktu leczniczego obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywał się on do 52 tygodni.^{1 7}

Badania przeprowadzone z etorykoksybem stosowanym jeden raz na dobę w dawce 30 mg wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo w okresie leczenia przez 12 tygodni.^{6 1}

W badaniach z zastosowaniem różnych dawek, etorykoksyb w dawce 60 mg wykazywał znacznie większą poprawę niż w dawce 30 mg dla wszystkich 3 pierwszorzędowych punktów końcowych w okresie leczenia przez 6 tygodni.^{2 8}

Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.^{1 9}

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg podawany jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w zakresie trzech kluczowych obszarów:

• Zmniejszanie bólu
• Redukcja stanu zapalnego
• Poprawa zdolności do poruszania się

^{1 4}

W badaniach oceniających dawki 60 mg i 90 mg, korzystne działanie produktu utrzymywało się podczas całego 12-tygodniowego okresu leczenia.^{1 10}

W badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu do dawki 90 mg, zarówno etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę jak i 90 mg jeden raz na dobę był bardziej skuteczny niż placebo.^{1 5}

Dawka 90 mg była skuteczniejsza niż dawka 60 mg w całkowitej ocenie bólu przez pacjentów (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).^{1 10}

Zaostrzenia dny moczanowej

U pacjentów, u których występują okresy zaostrzenia stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej, etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg, jeden raz na dobę, przez 8 dni łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny porównywalnie do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg, trzy razy na dobę.^{1 11}

Istotny jest fakt, że zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia.^{7 1}

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

U pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę powodował znamienną poprawę w następujących obszarach:

• Zmniejszanie bólu kręgosłupa
• Redukcja stanu zapalnego
• Zmniejszenie zesztywnienia
• Poprawa funkcji ruchowych

^{1 3}

Kliniczną korzyść ze stosowania etorykoksybu zaobserwowano już w drugim dniu po rozpoczęciu leczenia i utrzymywała się ona przez cały 52-tygodniowy czas leczenia.^{1 7}

W drugim badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu do dawki 90 mg, wykazano podobną skuteczność etorykoksybu w dawce 60 mg na dobę i 90 mg na dobę, w porównaniu do naproksenu w dawce 1000 mg.^{1 5}

Wśród pacjentów, u których nie uzyskano właściwego działania dawki 60 mg na dobę przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg na dobę spowodowało poprawę wskaźnika nasilenia bólu kręgosłupa (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), w porównaniu do ciągłego stosowania dawki 60 mg na dobę, ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm).^{1 10}

Ból pooperacyjny po zabiegach stomatologicznych

W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni.^{1 6}

W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg wykazało następujące właściwości:

• Było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722)¹
• Było silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001)<sup data-drug="Arcoxia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="oraz silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P 1
• Było silniejsze od placebo (6,84; P<0,001)<sup data-drug="Arcoxia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="i placebo (6,84; P 1

<sup data-drug="Edolox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P7

Odsetek pacjentów, którzy zgłosili użycie leku doraźnego w okresie pierwszych 24 godzin dawkowania wynosił:

• 40,8% w grupie przyjmującej etorykoksyb 90 mg¹
• 25,5% w grupie przyjmującej ibuprofen 600 mg co 6 godzin¹
• 46,7% w grupie przyjmującej paracetamol/kodeinę 600 mg/60 mg co 6 godzin¹
• 76,2% w grupie przyjmującej placebo¹

⁵

W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia działania etorykoksybu w dawce 90 mg (zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła 28 minut od przyjęcia.^{1 4}

Bezpieczeństwo stosowania

Program MEDAL – ocena bezpieczeństwa etorykoksybu

Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów (MEDAL) był prospektywnym programem analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego. Program ten obejmował dane zebrane z trzech badań z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem:^{1 4}

• MEDAL
• EDGE II
• EDGE

^{1 4}

W łącznym programie MEDAL, 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres wynoszący średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym u około 12 800 pacjentów okres leczenia trwał dłużej niż 24 miesiące.^{1 4}

U pacjentów włączonych do programu stwierdzono w punkcie wyjścia szeroki wachlarz czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w okresie 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej bądź przezskórną interwencję wieńcową. Podczas badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz aspiryny w małej dawce.^{1 6}

Bezpieczeństwo dla układu sercowo-naczyniowego

Najważniejsze wnioski dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego w programie MEDAL:

• Nie stwierdzono znaczącej różnicy w zakresie częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu i diklofenaku.^{1 4}
• Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten był zależny od dawki.^{1 10}
• Działania niepożądane w obrębie układu żołądkowo-jelitowego i wątroby obserwowano znacznie częściej w przypadku stosowania diklofenaku niż etorykoksybu.^{1 4}

Szczegółowa analiza danych z programu MEDAL wykazała, że częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna w grupie otrzymującej etorykoksyb i w grupie leczonej diklofenakiem.^{1 4}

Nie stwierdzono znaczących statystycznie różnic w zakresie częstości występowania zdarzeń zakrzepowych dla etorykoksybu i diklofenaku w żadnej z badanych podgrup obejmujących kategorie pacjentów w całym zakresie wyjściowych czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego.^{1 5}

Rozpatrywane oddzielnie wartości ryzyka względnego dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg były podobne.^{1 4}

Śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych, jak również śmiertelność całkowita, były zbliżone w grupie leczonej etorykoksybem i w grupie leczonej diklofenakiem.^{1 11}

Zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek

U około 50% pacjentów włączonych do badania MEDAL stwierdzono w punkcie wyjścia nadciśnienie tętnicze w wywiadzie.^{1 4}

W badaniu tym częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem była większa w sposób statystycznie istotny wśród pacjentów leczonych etorykoksybem niż wśród pacjentów przyjmujących diklofenak.^{1 4}

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (przypadki przerwania leczenia i wystąpienia ciężkich zdarzeń) była zbliżona w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 60 mg i w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, lecz większa w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 90 mg w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem w dawce 150 mg (statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg dla grupy z ChZS w badaniu MEDAL).^{1 4}

Częstość występowania potwierdzonych działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (zdarzeń, które były ciężkie i skutkowały hospitalizacją lub wizytą w izbie przyjęć) była nieznacznie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, i zależała od dawki.^{1 4}

Częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z obrzękami była większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, i zależała od dawki (statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg lecz nieistotna statystycznie dla etorykoksybu w dawce 60 mg).^{1 4}

Wyniki dotyczące zdarzeń niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności serca i nerek w badaniach EDGE i EDGE II odpowiadały opisanym wynikom uzyskanym w badaniu MEDAL.^{1 4}

W indywidualnych programach badawczych MEDAL, dotyczących etorykoksybu (w dawce 60 mg lub 90 mg), całkowita częstość przypadków przerwania leczenia w każdej leczonej grupie wynosiła:¹

• do 2,6% z powodu nadciśnienia tętniczego
• do 1,9% z powodu obrzęku
• do 1,1% z powodu zastoinowej niewydolności serca

Obserwowano większą częstość przypadków przerwania leczenia wśród pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg niż etorykoksybem w dawce 60 mg.^{1 4}

Bezpieczeństwo dla układu pokarmowego

W każdym z trzech badań składowych programu MEDAL istotnie mniejszą częstość przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek klinicznych (np. niestrawność, bóle brzucha, owrzodzenie) działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego obserwowano w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem.^{1 4}

Częstości przerwania leczenia z powodu wystąpienia klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego na sto pacjentolat w ciągu całego okresu badania były następujące:¹

• 3,23 dla etorykoksybu oraz 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL
• 9,12 dla etorykoksybu oraz 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE
• 3,71 dla etorykoksybu oraz 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II

⁴

W programie MEDAL dokładnie analizowano zdarzenia dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego:¹

• Wszystkie zdarzenia występujące w górnym odcinku przewodu pokarmowego określono jako perforacje, owrzodzenia i krwawienia
• Do podzbioru wszystkich zdarzeń występujących w górnym odcinku przewodu pokarmowego uznanych za powikłane należały perforacje, niedrożność i powikłane krwawienia
• Do podzbioru zdarzeń występujących w górnym odcinku przewodu pokarmowego uznanych za niepowikłane należały niepowikłane krwawienia i niepowikłane owrzodzenia

⁴

Częstość występowania wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego była istotnie mniejsza w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą przyjmującą diklofenak.^{1 4}

Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem pod względem liczby zdarzeń powikłanych.^{1 4}

W podzbiorze incydentów krwotocznych z górnego odcinka przewodu pokarmowego (powikłanych i niepowikłanych łącznie) nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą przyjmującą diklofenak.^{1 4}

W przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy w niskiej dawce (około 33% pacjentów) korzyści dla górnego odcinka przewodu pokarmowego wynikające z przyjmowania etorykoksybu nie były statystycznie istotne w porównaniu z diklofenakiem.^{1 4}

Wskaźnik występowania potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacji, owrzodzeń i krwawień (POK)) na sto pacjentolat wyniósł 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) w przypadku stosowania etorykoksybu i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) w przypadku stosowania diklofenaku, co daje ryzyko względne rzędu 0,69 (95% CI 0,57; 0,83).^{1 4}

Oceniono wskaźnik występowania potwierdzonych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego u pacjentów w podeszłym wieku i największą redukcję wskaźnika występowania zdarzeń na sto pacjentolat stwierdzono w grupie pacjentów w wieku 75 lat i starszych, który wyniósł 1,35 [95% CI 0,94; 1,87] i 2,78 [95% CI 2,14; 3,56] odpowiednio dla etorykoksybu i diklofenaku.^{1 4}

Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźnika występowania potwierdzonych zdarzeń klinicznych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność lub krwotok w jelicie cienkim lub grubym (PNK)) między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem.^{1 4}

Bezpieczeństwo dla wątroby

Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku.^{1 4}

Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p <0,001 dla etorykoksybu względem diklofenaku).<sup data-drug="Arcoxia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p 1 <sup data-drug="Egidon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p 4

Jednak większość zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby, występujących w Programie MEDAL, nie uznano za ciężkie.^{1 4}

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

W badaniach klinicznych, za wyjątkiem programu badań MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymało etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej, jeden raz na dobę, przez 12 tygodni lub dłużej.^{1 4}

Nie zaobserwowano zauważalnej różnicy w częstości występowania potwierdzonych, ciężkich działań niepożądanych w postaci zdarzeń zakrzepowych w układzie sercowo-naczyniowym pomiędzy pacjentami przyjmującymi etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej, placebo lub NLPZ inne niż naproksen.^{1 4}

Częstość występowania takich zdarzeń była większa wśród pacjentów przyjmujących etorykoksyb w porównaniu z pacjentami przyjmującymi naproksen w dawce 500 mg, dwa razy na dobę.^{1 4}

Różnica aktywności antyagregacyjnej pomiędzy niektórymi NLPZ będącymi inhibitorami COX-1, a wybiórczymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u tych pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. Wybiórcze inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie układowej prostacykliny (z tego względu prawdopodobnie również śródbłonkowej) pozostając bez wpływu na tromboksan płytkowy. Znaczenie kliniczne uzyskanych obserwacji nie zostało określone.^{1 4}

Dodatkowe dane na temat bezpieczeństwa przewodu pokarmowego

W dwóch 12-tygodniowych badaniach z podwójnie ślepą próbą, z oceną endoskopową, łączna częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była znamiennie mniejsza wśród pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 120 mg, jeden raz na dobę niż wśród pacjentów leczonych naproksenem w dawce 500 mg, dwa razy na dobę, bądź ibuprofenem w dawce 800 mg, trzy razy na dobę.^{1 4}

Częstość występowania wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była większa w grupie pacjentów przyjmujących etorykoksyb, w porównaniu do placebo.^{1 4}

Badanie czynności nerek u osób w podeszłym wieku

W randomizowanej, podwójnie ślepej, kontrolowanej próbie klinicznej z użyciem placebo, przeprowadzonej na grupach równoległych oceniano wpływ 15-dniowego leczenia lekami:¹

• etorykoksyb (90 mg)
• celekoksyb (200 mg dwa razy na dobę)
• naproksen (500 mg dwa razy na dobę)
• placebo

Badanie oceniało wpływ tych leków na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie krwi i inne parametry czynności nerek u osób w wieku od 60 do 85 lat stosujących dietę niskosodową (200-mEq/dobę).^{1 4}

Wpływ leków etorykoksyb, celekoksyb i naproksen na wydalanie sodu przez nerki w ciągu 2 tygodni leczenia był zbliżony.^{1 4}

Wszystkie aktywne komparatory wykazały działanie zwiększające skurczowe ciśnienie tętnicze względem placebo; jednak stosowanie etorykoksybu wiązało się z istotnym statystycznie zwiększeniem ciśnienia tętniczego w 14 dniu leczenia w porównaniu ze stosowaniem celekoksybu i naproksenu. Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła dla ciśnienia skurczowego krwi:¹

• etorykoksyb – 7,7 mmHg
• celekoksyb – 2,4 mmHg
• naproksen – 3,6 mmHg

⁴