Właściwości farmakokinetyczne
Etorykoksyb

Właściwości farmakokinetyczne etorykoksybu

Etorykoksyb jest selektywnym inhibitorem COX-2, stosowanym w leczeniu chorób zapalnych i bólu. Dokładne poznanie właściwości farmakokinetycznych tej substancji jest kluczowe dla zrozumienia jej działania terapeutycznego oraz potencjalnych interakcji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji etorykoksybu, a także różnice związane z wiekiem, płcią oraz wpływem zaburzeń funkcji wątroby i nerek na te parametry.¹

Wchłanianie

Etorykoksyb charakteryzuje się doskonałym wchłanianiem po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 100%, co oznacza, że praktycznie cała dawka leku dociera do krążenia ogólnego.^{2 3}

Po podaniu etorykoksybu w dawce 120 mg, jeden raz na dobę osobom dorosłym na czczo w celu uzyskania stanu stacjonarnego, maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna Cmax = 3,6 µg/ml) osiągane jest po około 1 godzinie (Tmax). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC0-24h) wynosi 37,8 µg∙h/ml.^{4 5}

W zakresie dawek klinicznych etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową, co oznacza, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku w osoczu.^{6 7}

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Podawanie etorykoksybu z posiłkiem (posiłek bogatotłuszczowy) nie wpływa na wydłużenie czasu wchłaniania leku w dawce 120 mg. Zauważalny jest jednak zmniejszony stopień wchłaniania, co objawia się 36% zmniejszeniem Cmax i wydłużeniem Tmax o 2 godziny. Dane te nie mają jednak znaczenia klinicznego.^{8 9}

Należy podkreślić, że w badaniach klinicznych etorykoksyb był podawany niezależnie od posiłków, co pozwala na elastyczność dawkowania.^{10 11}

Dystrybucja

Etorykoksyb w zakresie stężeń od 0,05 µg/ml do 5 µg/ml wiąże się w około 92% z białkami osocza. Ta wysoka wartość wiązania z białkami determinuje biodostępność leku i może wpływać na interakcje z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami.^{12 13}

Objętość dystrybucji (Vdss) w stanie stacjonarnym wynosi u ludzi około 120 l, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.^{14 15}

Badania na zwierzętach wykazały, że etorykoksyb przenika przez barierę łożyska u szczurów i królików oraz przez barierę krew-mózg u szczurów.^{16 17}

Metabolizm

Etorykoksyb podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej, co świadczy o niemal całkowitym metabolizmie substancji.^{18 19}

Szlaki metaboliczne

Główny szlak metaboliczny etorykoksybu polega na powstawaniu pochodnej 6′-hydroksymetylowej, który katalizowany jest przez enzymy układu cytochromu P450. CYP3A4 odgrywa istotną rolę w metabolizmie etorykoksybu in vivo.^{20 21}

Badania in vitro wykazały, że również inne enzymy, takie jak CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19, mogą katalizować główny szlak metaboliczny, jednak ich rola jakościowa in vivo nie została dokładnie zbadana.^{22 23}

Metabolity

U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów etorykoksybu. Głównym metabolitem jest pochodna kwasu 6′-karboksylowego, która powstaje w wyniku dalszego utleniania pochodnej 6′-hydroksymetylowej.^{24 25}

Co istotne z punktu widzenia działania farmakologicznego, główne metabolity nie wykazują wymiernego działania lub wykazują jedynie słabe działanie jako inhibitory COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1, co jest zgodne z selektywnym działaniem etorykoksybu na COX-2.^{26 27}

Eliminacja

Po dożylnym podaniu ochotnikom 25 mg znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu, 70% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie w postaci metabolitów. Mniej niż 2% preparatu wykrywano w postaci niezmienionej.^{28 29}

Eliminacja etorykoksybu następuje prawie wyłącznie w wyniku przemian metabolicznych, a następnie wydalania nerkowego metabolitów.^{30 31}

Parametry farmakokinetyczne eliminacji

Stężenia etorykoksybu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni przyjmowania produktu leczniczego jeden raz na dobę w dawce 120 mg. Wskaźnik kumulacji wynosi około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji wynoszącemu około 22 godzin.^{32 33}

Klirens osoczowy dawki 25 mg podanej dożylnie określono na około 50 ml/min.^{34 35}

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka etorykoksybu u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest zbliżona do farmakokinetyki u osób młodych. Nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na wiek.^{36 37}

Płeć

Farmakokinetyka etorykoksybu u mężczyzn i kobiet jest porównywalna, co oznacza brak istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych związanych z płcią.^{38 39}

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh), otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę, obserwowano zwiększenie średniego AUC o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi otrzymującymi taką samą dawkę.^{40 41}

Z kolei pacjenci z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), przyjmujący etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień, wykazali zbliżone średnie AUC do osób zdrowych otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę.^{42 43}

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg jeden raz na dobę u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby.^{44 45}

Brak klinicznych i farmakokinetycznych danych dotyczących stosowania etorykoksybu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh), dlatego stosowanie leku w tej grupie pacjentów jest przeciwwskazane.^{46 47}

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka jednorazowej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek oraz u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek nie różniła się znacząco od farmakokinetyki u osób zdrowych.^{48 49}

Istotną obserwacją jest również fakt, że hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji etorykoksybu. Klirens kreatyniny podczas dializy wynosił około 50 ml/min.^{50 51}

Dzieci i młodzież

Nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci poniżej 12 roku życia.<sup data-drug="Arcoxia" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dzieci i młodzież: nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci (52 <sup data-drug="Edolox" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dzieci i młodzież: nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci (53

Przeprowadzono natomiast badanie farmakokinetyczne (n=16) w grupie młodzieży w wieku od 12 do 17 lat. Wykazano, że farmakokinetyka etorykoksybu u młodzieży o masie ciała 40-60 kg, otrzymujących dawkę 60 mg jeden raz na dobę, oraz u osób o masie ciała większej niż 60 kg, otrzymujących dawkę 90 mg jeden raz na dobę, była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg jeden raz na dobę.^{54 55}

Należy podkreślić, że nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etorykoksybu u dzieci i młodzieży.^{56 57}