Właściwości farmakodynamiczne
Erybulina

Właściwości farmakodynamiczne erybuliny

Erybulina jest substancją czynną należącą do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako pozostałe leki przeciwnowotworowe (kod ATC: L01XX41). Erybuliny mezylan to inhibitor dynamicznej niestabilności mikrotubul z klasy halichondrynowych leków przeciwnowotworowych. Pod względem strukturalnym stanowi uproszczony syntetyczny analog halichondryny B – naturalnej substancji wyizolowanej z gąbek morskich Halichondria okadai.¹

Mechanizm działania

Mechanizm antymitotyczny erybuliny polega na hamowaniu fazy wzrostu mikrotubul bez wpływu na fazę ich skracania. Dodatkowo substancja rozdziela tubulinę w nieproduktywne agregaty. Proces ten prowadzi do blokady cyklu komórkowego w fazie G2/M, rozerwania wrzeciona mitotycznego, a ostatecznie do apoptotycznej śmierci komórki w wyniku przedłużającej się i nieodwracalnej blokady mitozy.²

Skuteczność kliniczna w raku piersi

Skuteczność erybuliny w leczeniu raka piersi została potwierdzona głównie w dwóch randomizowanych badaniach porównawczych III fazy.³

Badanie EMBRACE (Badanie 305)

W zasadniczym badaniu III fazy EMBRACE uczestniczyło 762 pacjentek z miejscowo nawracającym lub dającym przerzuty rakiem piersi. Pacjentki otrzymały wcześniej co najmniej dwa, ale nie więcej niż pięć schematów chemioterapii, obejmujących antracyklinę i taksan (jeśli nie było przeciwwskazań). Warunkiem kwalifikacji do badania była progresja choroby w ciągu 6 miesięcy od ostatnio zastosowanego schematu chemioterapii.⁴

Status HER2 w badanej grupie przedstawiał się następująco: 16,1% pacjentek HER2-pozytywnych, 74,2% HER2-negatywnych oraz 9,7% o nieznanym statusie. U 18,9% pacjentek stwierdzono potrójnie ujemnego raka piersi.⁵

Pacjentki randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej erybulinę lub do grupy otrzymującej inne leczenie z wyboru lekarza (TPC – treatment of physician’s choice). W grupie TPC 97% pacjentek otrzymywało chemioterapię (26% winorelbinę, 18% gemcytabinę, 18% kapecytabinę, 16% taksan, 9% antracyklinę, 10% inny rodzaj chemioterapii), a 3% leczenie hormonalne.⁶

Badanie osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy, wykazując statystycznie istotne wydłużenie całkowitego czasu przeżycia w grupie otrzymującej erybulinę w porównaniu do grupy TPC w 55% przypadków. Wynik ten został następnie potwierdzony w zaktualizowanej analizie całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej dla 77% przypadków.⁷

Według niezależnej analizy, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) wynosiła 3,7 miesiąca dla grupy leczonej erybuliną w porównaniu do 2,2 miesiąca dla grupy TPC (współczynnik ryzyka 0,865, 95% CI: 0,714, 1,048, p=0,137). U pacjentek kwalifikujących się do oceny odpowiedzi na leczenie, obiektywny współczynnik odpowiedzi według kryteriów RECIST wynosił 12,2% (96% CI: 9,4%, 15,5%) w analizie niezależnej dla grupy otrzymującej erybulinę, w porównaniu do 4,7% (95% CI: 2,3%, 8,4%) dla grupy TPC.⁸

Korzystne zmiany w całkowitym czasie przeżycia (OS) obserwowano zarówno w grupie pacjentek opornych, jak i bez oporności na taksany. W analizie uaktualnionego całkowitego czasu przeżycia współczynnik ryzyka erybuliny w porównaniu do TPC wynosił 0,90 (95% CI: 0,71, 1,14) na korzyść erybuliny dla pacjentek opornych na taksany oraz 0,73 (95% CI: 0,56, 0,96) dla pacjentek bez oporności na taksany.⁹

Badanie 301

Drugie badanie kliniczne fazy III (Badanie 301) przeprowadzono u pacjentek z dającym przerzuty rakiem piersi na wcześniejszym etapie choroby. Było to otwarte, randomizowane badanie z udziałem 1102 pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub dającym przerzuty rakiem piersi. Celem badania była ocena skuteczności erybuliny w monoterapii w porównaniu do kapecytabiny w monoterapii. Jako dwa pierwszorzędowe punkty końcowe przyjęto zmiany w czasie przeżycia oraz w czasie przeżycia wolnym od progresji.¹⁰

Pacjentki uczestniczące w badaniu były wcześniej leczone chemioterapeutykami w nie więcej niż trzech cyklach, włączając leczenie substancjami z grupy antracyklin oraz taksanów, oraz nie więcej niż dwóch cyklach leczenia zaawansowanej choroby.¹¹

Czas przeżycia wolny od progresji, oceniony w niezależnej analizie, był podobny dla erybuliny oraz kapecytabiny, z medianą wynoszącą odpowiednio 4,1 miesiąca wobec 4,2 miesiąca (współczynnik ryzyka 1,08; [95% CI: 0,932, 1,250]). Obiektywna ocena odpowiedzi przeprowadzona w niezależnej analizie również była podobna dla obu grup – dla grupy otrzymującej erybulinę 11,0% (95% CI: 8,5, 13,9), a dla grupy otrzymującej kapecytabinę 11,5% (95% CI: 8,9, 14,5).¹²

Skuteczność kliniczna w tłuszczakomięsaku

Skuteczność erybuliny w leczeniu tłuszczakomięsaka potwierdzono w głównym badaniu fazy III (Badanie 309). Uczestniczyło w nim 452 pacjentów z miejscowo nawracającym, nieoperacyjnym i/lub dającym przerzuty mięsakiem tkanek miękkich, należącym do jednego z dwóch podtypów: mięśniakomięsaka gładkokomórkowego lub tłuszczakomięsaka.¹³

Pacjenci zakwalifikowani do badania otrzymali wcześniej przynajmniej dwa cykle chemioterapii, z których przynajmniej w jednym stosowano antracyklinę (chyba że była przeciwwskazana). U pacjentów musiała wystąpić progresja choroby w ciągu 6 miesięcy od ostatnio zastosowanego cyklu chemioterapii.¹⁴

Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej erybulinę w dawce 1,23 mg/m² pc. w dniach 1. i 8. cyklu leczenia trwającego 21 dni lub dakarbazynę w dawce 850 mg/m² pc., 1000 mg/m² pc. lub 1200 mg/m² pc. (dawka określona przez badacza przed randomizacją), co 21 dni.¹⁵

W Badaniu 309 obserwowano statystycznie istotną poprawę w zakresie całkowitej przeżywalności u pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej erybulinę w porównaniu do grupy kontrolnej. Przekładało się to na zwiększenie mediany całkowitego czasu przeżycia o 2 miesiące (13,5 miesiąca u pacjentów leczonych erybuliną wobec 11,5 miesiąca u pacjentów leczonych dakarbazyną). W całej badanej populacji nie stwierdzono jednak znaczącej różnicy w czasie przeżycia wolnym od progresji ani całkowitej odpowiedzi na leczenie między leczonymi grupami.¹⁶

Istotne jest, że efekty działania erybuliny ograniczały się do pacjentów z tłuszczakomięsakiem (45% nisko zróżnicowany, 37% śluzowaty/okrągłokomórkowy oraz 18% wielopostaciowy w Badaniu 309), co wykazała zaplanowana wcześniej analiza podgrup w kierunku całkowitego czasu przeżycia oraz czasu przeżycia wolnego od progresji. Nie stwierdzono różnicy skuteczności między erybuliną i dakarbazyną u pacjentów z zaawansowanymi lub dającymi przerzuty mięśniakomięsakami gładkokomórkowymi.¹⁷

Badania u dzieci i młodzieży

Rak piersi

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego erybulinę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu: rak piersi.¹⁸

Mięsak tkanek miękkich

Skuteczność erybuliny była oceniana, ale nie została ostatecznie ustalona w trzech badaniach otwartych u dzieci i młodzieży:¹⁹

• Badanie 113 – wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy I z ustalaniem dawki, oceniające erybulinę u dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie lub nawrotowymi guzami litymi i chłoniakami, z wyłączeniem guzów OUN. Do badania włączono i leczono łącznie 22 pacjentów (w wieku od 3 do 17 lat). Pacjentom podawano erybulinę dożylnie w dniach 1. i 8. 21-dniowego cyklu w trzech dawkach (0,97, 1,23 i 1,58 mg/m² pc.). Ustalono maksymalną tolerowaną dawkę (MTD)/zalecaną dawkę w fazie II (RP2D) erybuliny na 1,23 mg/m² pc. w dniach 1. i 8. 21-dniowego cyklu.²⁰
• Badanie 223 – wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy II, oceniające bezpieczeństwo stosowania i wstępną aktywność erybuliny u dzieci i młodzieży z opornym na leczenie lub nawrotowym mięsakiem prążkowanokomórkowym (RMS), mięsakiem tkanek miękkich innym niż mięsak prążkowanokomórkowy (NRSTS) lub mięsakiem Ewinga (EWS). Do badania włączono 21 pacjentów (w wieku od 2 do 17 lat), którym podawano erybulinę w dawce 1,23 mg/m² pc. dożylnie w dniach 1. i 8. 21-dniowego cyklu (RP2D z Badania 113). U żadnego pacjenta nie uzyskano potwierdzonej częściowej odpowiedzi (PR) ani całkowitej odpowiedzi (CR).²¹
• Badanie 213 – wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy I/II, oceniające bezpieczeństwo stosowania i skuteczność erybuliny w skojarzeniu z chlorowodorkiem irynotekanu u dzieci i młodzieży z nawrotowymi/opornymi na leczenie guzami litymi i chłoniakami, z wyłączeniem guzów OUN (faza 1.), oraz oceniające skuteczność leczenia skojarzonego u dzieci i młodzieży z nawrotowymi/opornymi na leczenie RMS, NRSTS i EWS (faza II). Do badania włączono i leczono łącznie 40 pacjentów. W fazie I uczestniczyło 13 pacjentów (w wieku od 4 do 17 lat), dla których RP2D ustalono jako erybulinę w dawce 1,23 mg/m² pc. w dniach 1. i 8. i chlorowodorek irynotekanu w dawce 40 mg/m² pc. w dniach od 1. do 5. 21-dniowego cyklu. W fazie II uczestniczyło 27 pacjentów (w wieku od 4 do 17 lat), leczonych zgodnie z RP2D. U trzech pacjentów potwierdzono PR (po 1 pacjencie w kohorcie histologicznej RMS, NRSTS i EWS). Obiektywny odsetek odpowiedzi (ORR) wyniósł 11,1%.²²

W trzech badaniach prowadzonych w populacji dzieci i młodzieży nie zaobserwowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa, jednak ze względu na małe populacje pacjentów nie można wyciągać jednoznacznych wniosków dotyczących skuteczności erybuliny w tych grupach wiekowych.²³