Właściwości farmakokinetyczne
Erybulina

Właściwości farmakokinetyczne erybuliny

Erybulina jest inhibitorem dynamicznej niestabilności mikrotubul, należącym do klasy halichondrynowych leków przeciwnowotworowych, stosowanym głównie w leczeniu raka piersi i tłuszczakomięsaka. Farmakokinetyka erybuliny obejmuje szereg procesów odpowiedzialnych za jej dystrybucję, metabolizm i eliminację z organizmu, co ma istotny wpływ na skuteczność terapeutyczną i profil bezpieczeństwa tego leku.¹

Dystrybucja erybuliny w organizmie

Profil dystrybucji erybuliny wykazuje charakterystyczną dwufazowość – początkową szybką fazę dystrybucji, po której następuje wydłużona faza eliminacji. Średni końcowy czas półtrwania jest relatywnie długi i wynosi około 40 godzin. Erybulina charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji, która mieści się w zakresie od 43 do 114 L/m² powierzchni ciała, co wskazuje na znaczną penetrację leku do tkanek obwodowych.²

Istotną cechą erybuliny jest jej stosunkowo słabe wiązanie z białkami osocza. Stopień wiązania erybuliny z białkami osocza w zakresie stężeń od 100 do 1000 ng/mL wynosi od 49% do 65% w ludzkim osoczu. Ten umiarkowany poziom wiązania z białkami może wpływać na biodostępność leku i jego dystrybucję do tkanek docelowych.³

Metabolizm erybuliny

Badania z użyciem erybuliny znaczonej izotopem węgla 14C wykazały, że lek ten występuje w krążeniu głównie w formie niezmienionej. Stwierdzono jedynie śladowe ilości metabolitów, których stężenie wynosiło poniżej 0,6% substancji wyjściowej. Dane te jednoznacznie wskazują na brak istotnych klinicznie metabolitów erybuliny u ludzi, co sugeruje, że metabolizm wątrobowy nie odgrywa znaczącej roli w eliminacji tego leku.⁴

Eliminacja erybuliny z organizmu

Klirens erybuliny jest stosunkowo niski i wynosi średnio od 1,16 do 2,42 L/h/m² powierzchni ciała. Podczas dawkowania raz na tydzień nie obserwowano istotnej klinicznie kumulacji leku w organizmie. Ważną obserwacją jest fakt, że w zakresie dawek od 0,22 do 3,53 mg/m² powierzchni ciała, właściwości farmakokinetyczne erybuliny nie wykazują zależności ani od wielkości dawki, ani od czasu podawania.⁵

Główną drogą eliminacji erybuliny jest wydalanie z żółcią. Dokładny mechanizm transportu leku podczas wydalania nie został jeszcze w pełni poznany, choć badania niekliniczne in vitro wskazują, że erybulina może być substratem dla glikoproteiny P. Należy jednak zaznaczyć, że w warunkach klinicznie istotnych stężeń, erybulina nie hamuje aktywności glikoproteiny P. Dodatkowo, badania in vivo wykazały, że jednoczesne podawanie ketokonazolu, znanego inhibitora glikoproteiny P, nie wpływa na ekspozycję (AUC i Cmax) na erybulinę. Badania in vitro sugerują również, że erybulina nie jest substratem dla transportera OCT1.⁶

Po podaniu pacjentom erybuliny znakowanej izotopem węgla 14C, około 82% dawki było wydalane z kałem, a jedynie 9% z moczem. Te dane wskazują jednoznacznie, że klirens nerkowy nie jest istotną drogą eliminacji erybuliny. Co ważne, zarówno w kale, jak i w moczu, większość radioaktywności pochodziła od erybuliny w postaci niezmienionej, co dodatkowo potwierdza ograniczony metabolizm tego leku.⁷

Farmakokinetyka erybuliny w populacjach specjalnych

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę erybuliny

Farmakokinetyka erybuliny została dokładnie przebadana u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby spowodowanymi przerzutami nowotworowymi. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh, n=7) ekspozycja na erybulinę wzrastała 1,8-krotnie w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (n=6). Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (klasa B wg skali Child-Pugh, n=4) obserwowano aż 3-krotny wzrost ekspozycji.⁸

Badania wykazały, że podanie erybuliny w zredukowanych dawkach – 0,97 mg/m² powierzchni ciała pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby oraz 0,62 mg/m² powierzchni ciała pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami – powodowało nieco wyższą ekspozycję niż standardowa dawka 1,23 mg/m² powierzchni ciała u pacjentów bez zaburzeń czynności wątroby.⁹

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), a także u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby spowodowanymi marskością wątroby.¹⁰

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę erybuliny

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może dochodzić do zwiększonej ekspozycji na erybulinę. W badaniu fazy I oceniano farmakokinetykę erybuliny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny: ≥80 mL/min; n=6), z umiarkowanymi zaburzeniami (30-50 mL/min; n=7) i z ciężkimi zaburzeniami nerek (15-<30 mL/min; n=6). Klirens kreatyniny szacowano według wzoru Cockcrofta-Gaulta.<sup data-drug="Eribulin EVER Pharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U niektórych pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek obserwowano zwiększenie ekspozycji na erybulinę z dużą zmiennością międzyosobniczą. Farmakokinetykę erybuliny oceniono w badaniu fazy I u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny: ≥80 mL/min; n=6), z umiarkowanymi zaburzeniami nerek (30-50 mL/min; n=7) i z ciężkimi zaburzeniami nerek (15-11

Wyniki badań wskazują, że u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwowano średnio 1,5-krotne (90% CI: 0,9-2,5) zwiększenie AUC(0-inf) znormalizowanego względem dawki. Co istotne, odnotowano znaczną zmienność międzyosobniczą w ekspozycji na erybulinę w tych grupach pacjentów.¹²

Farmakokinetyka erybuliny u dzieci i młodzieży

Farmakokinetykę erybuliny badano u 83 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 2 do 17 lat) z opornymi na leczenie lub nawrotowymi guzami litymi i chłoniakami. Pacjenci ci otrzymywali erybulinę w ramach trzech badań klinicznych: 113, 213 i 223.¹³

Analiza wyników wykazała, że profil farmakokinetyczny erybuliny u dzieci i młodzieży był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych pacjentów z mięsakami tkanek miękkich (STS) oraz u pacjentów z innymi typami nowotworów. Ekspozycja na erybulinę w populacji pediatrycznej była podobna do ekspozycji u pacjentów dorosłych.¹⁴

Ważną obserwacją było to, że jednoczesne stosowanie irynotekanu nie wpływało na farmakokinetykę erybuliny u dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie lub nawrotowymi guzami litymi.¹⁵

Zalecenia dotyczące dawkowania w populacjach specjalnych

Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek, sformułowano specjalne zalecenia dotyczące dawkowania erybuliny w tych grupach pacjentów. Dla pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) zaleca się redukcję dawki do 0,97 mg/m² powierzchni ciała, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (klasa B wg skali Child-Pugh) dawka powinna być zredukowana do 0,62 mg/m² powierzchni ciała.¹⁶

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, także należy rozważyć modyfikację dawkowania, szczególnie u osób z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami, u których obserwowano zwiększoną ekspozycję na erybulinę.¹⁷

Dane przedkliniczne o bezpieczeństwie farmakokinetycznym

Badania przedkliniczne dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnego wpływu erybuliny na płodność i rozwój embrionalno-płodowy. Chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań wpływu erybuliny na płodność, to dane z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym wskazują na potencjalnie negatywny wpływ na rozrodczość męską. U szczurów obserwowano zmniejszoną ilość komórek nabłonka plemnikotwórczego wraz z hipospermią i aspermią, podobne efekty odnotowano również u psów.¹⁸

Badania rozwoju embrionalno-płodowego prowadzone na szczurach potwierdziły właściwości embriotoksyczne i teratogenne erybuliny. Ciężarnym szczurom podawano erybuliny mezylan w ilości odpowiadającej 0,009, 0,027, 0,088 i 0,133 mg/kg masy ciała, w 8., 10. i 12. dniu ciąży. Zaobserwowano zależny od dawki wzrost liczby resorpcji oraz zmniejszenie masy ciała płodu dla dawek ≥0,088 mg/kg masy ciała. Dodatkowo, przy dawce 0,133 mg/kg masy ciała odnotowano zwiększoną częstość występowania wad wrodzonych, takich jak brak żuchwy, języka, żołądka i wątroby.¹⁹

W badaniach genotoksyczności erybulina nie wykazywała działania mutagennego w teście mutacji bakteryjnych (test Amesa) in vitro. Jednakże w badaniu na komórkach chłoniaka u myszy uzyskano wynik pozytywny, a także stwierdzono właściwości klastogenne in vivo w teście mikrojąderkowym u szczura.²⁰

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań rakotwórczości erybuliny, co stanowi pewne ograniczenie w ocenie pełnego profilu bezpieczeństwa tego leku w kontekście długoterminowego stosowania.²¹