Właściwości farmakokinetyczne
Eletryptan

Właściwości farmakokinetyczne eletryptanu

Eletryptan, substancja czynna zawarta w preparacie Relpax, wykazuje określone właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego zachowanie w organizmie po podaniu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę tych właściwości w podziale na poszczególne procesy farmakokinetyczne.¹

Wchłanianie

Eletryptan charakteryzuje się dobrym i szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Stopień wchłaniania wynosi ponad 81%, natomiast całkowita biodostępność u obu płci osiąga poziom około 50%. Mediana czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (T_max) wynosi 1,5 godziny po podaniu doustnym zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn.²

W zakresie dawek od 20 do 80 mg eletryptan wykazuje farmakokinetykę liniową. Oznacza to, że zwiększenie dawki powoduje proporcjonalny wzrost stężenia we krwi.³

Spożycie pokarmu, szczególnie wysokotłuszczowego, ma wpływ na parametry farmakokinetyczne eletryptanu. Pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) oraz maksymalne stężenie (C_max) są większe o około 20-30% w przypadku zastosowania preparatu Relpax po spożyciu tłustego posiłku.⁴

Na wchłanianie eletryptanu wpływa również stan kliniczny pacjenta. W przypadku zastosowania eletryptanu podczas napadu migreny obserwowano zmniejszenie wartości AUC o około 30%, a czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (T_max) ulegał wydłużeniu do 2,8 godziny.⁵

Przy powtarzanym podawaniu eletryptanu w dawce 20 mg trzy razy na dobę przez 5-7 dni, farmakokinetyka pozostawała liniowa, a stopień akumulacji był możliwy do przewidzenia. Jednakże przy stosowaniu większych dawek (40 mg 3 razy na dobę lub 80 mg 2 razy na dobę) akumulacja eletryptanu po siedmiu dniach była większa od przewidywanej o około 40%.⁶

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji eletryptanu wynosi 138 l, co wskazuje na intensywną dystrybucję do tkanek. Eletryptan w umiarkowanym stopniu wiąże się z białkami osocza – około 85% substancji występuje w formie związanej.⁷

Metabolizm

Badania in vitro wskazują, że eletryptan jest głównie metabolizowany przez wątrobowy enzym CYP3A4 cytochromu P-450. Potwierdzają to obserwacje dotyczące zwiększenia stężenia eletryptanu przy jednoczesnym podawaniu z erytromycyną i ketokonazolem, które są znanymi i silnymi selektywnymi inhibitorami CYP3A4.⁸

W badaniach in vitro wykazano również niewielkie oddziaływanie eletryptanu z enzymem CYP2D6, jednakże wyniki badań klinicznych nie wskazują na polimorfizm tego enzymu mający znaczenie kliniczne w metabolizmie eletryptanu.⁹

Po zastosowaniu znakowanego radioaktywnie ¹⁴C eletryptanu, zidentyfikowano dwa główne metabolity znacznie wpływające na radioaktywność osocza:¹⁰

• Metabolit powstały w wyniku N-oksydacji – nie wykazuje aktywności w badaniach na modelach zwierzęcych in vitro¹¹
• Metabolit powstały na drodze N-demetylacji – wykazuje aktywność podobną do eletryptanu w badaniach na modelach zwierzęcych in vitro¹²

Zidentyfikowano również trzeci obszar radioaktywności w osoczu, chociaż jego dokładna struktura nie została określona. Przypuszcza się, że są to hydroksylowane metabolity, które wykrywane są w moczu i kale.¹³

Stężenie w osoczu aktywnego metabolitu powstałego w procesie N-demetylacji wynosi około 10%-20% stężenia leku pierwotnego, dlatego uważa się, że nie przyczynia się on znacząco do działania terapeutycznego eletryptanu.¹⁴

Eliminacja

Średni klirens osoczowy eletryptanu po podaniu dożylnym wynosi 36 l/godz., natomiast okres półtrwania to około 4 godziny. Klirens nerkowy po podaniu doustnym jest znacznie niższy – wynosi średnio 3,9 l/godz., co stanowi nie więcej niż 10% całkowitego klirensu. Z tego wynika, że główną drogą eliminacji eletryptanu jest metabolizm.¹⁵

Farmakokinetyka w wybranych grupach pacjentów

Wpływ płci

Metaanaliza badań z dziedziny farmakologii klinicznej oraz populacyjne analizy farmakokinetyczne badań klinicznych nie wskazują, aby płeć miała istotny klinicznie wpływ na stężenie eletryptanu w osoczu. Oznacza to, że sposób dawkowania nie wymaga modyfikacji w zależności od płci pacjenta.¹⁶

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

U osób w podeszłym wieku (65-93 lat) obserwuje się pewne zmiany w farmakokinetyce eletryptanu w porównaniu do młodych dorosłych. Mimo że nie stwierdzono znamiennej statystycznie zależności, widoczne jest niewielkie (16%) zmniejszenie klirensu oraz statystycznie istotne wydłużenie czasu półtrwania z 4,4 godzin do 5,7 godzin.¹⁷

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone w różnych grupach wiekowych wykazały pewne różnice:¹⁸

• Młodzież (12-17 lat) – farmakokinetyka eletryptanu podawanego w dawkach 40 i 80 mg pomiędzy napadami migreny była podobna do stwierdzonej u zdrowych osób dorosłych¹⁹
• Dzieci (7-11 lat) – klirens eletryptanu u dzieci jest podobny jak u młodzieży, jednakże ze względu na mniejszą objętość dystrybucji, należy spodziewać się większych stężeń produktu w osoczu po podaniu dawki takiej jak u dorosłych²⁰

Niewydolność wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby (nasilenie według skali Child-Pugh A lub B) wykazano statystycznie znamienne zwiększenie AUC o 34% oraz wydłużenie okresu półtrwania. Obserwowano również niewielkie zwiększenie C_max o 18%. Te zmiany w farmakokinetyce nie miały jednak znaczących klinicznych następstw.²¹

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek o różnym stopniu nasilenia nie wykazano znaczących statystycznie różnic pod względem farmakokinetyki i stopnia wiązania z białkami. Dotyczy to pacjentów z:²²

• Niewydolnością nerek niewielkiego stopnia (klirens kreatyniny 61-89 ml/min)
• Niewydolnością nerek średniego stopnia (klirens kreatyniny 31-61 ml/min)
• Niewydolnością nerek dużego stopnia (klirens kreatyniny <30 ml/min)

Istotną obserwacją kliniczną jest jednak fakt, że w grupie pacjentów z niewydolnością nerek obserwowano podwyższenie ciśnienia tętniczego po zastosowaniu eletryptanu.²³

Parametry farmakokinetyczne eletryptanu (Relpax)