Interakcje
Dienogest

Interakcje substancji dienogest z innymi produktami leczniczymi

Dienogest, podobnie jak inne progestageny, jest metabolizowany głównie przez układ enzymatyczny cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), który jest zlokalizowany w błonie śluzowej jelit i wątrobie. Z tego powodu induktory lub inhibitory CYP3A4 mogą oddziaływać na metabolizm produktów leczniczych zawierających w swoim składzie dienogest, powodując zmiany w farmakokinetyce i efektach terapeutycznych.¹ Kluczowe jest zrozumienie potencjalnych interakcji, zwłaszcza podczas równoczesnego stosowania dienogestu z innymi lekami.

Induktory enzymatyczne zmniejszające skuteczność dienogestu

Zwiększony klirens hormonów płciowych spowodowany indukcją enzymów może zmniejszyć działanie terapeutyczne dienogestu i prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zmiany profilu krwawienia z macicy.² Indukcja enzymów może być obserwowana już po kilku dniach leczenia, a maksymalna indukcja enzymów występuje zazwyczaj w ciągu kilku tygodni. Co istotne, po przerwaniu leczenia indukcja enzymów może utrzymywać się przez około 4 tygodnie.³

Do substancji zwiększających klirens hormonów płciowych (zmniejszających skuteczność przez indukcję enzymów) należą:

• Fenytoina
• Barbiturany
• Prymidon
• Karbamazepina
• Ryfampicyna
• Okskarbazepina
• Topiramat
• Felbamat
• Gryzeofulwina
• Produkty lecznicze roślinne zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)⁴

W badaniach klinicznych udowodniono, że np. ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, przyjmowana jednocześnie z tabletkami zawierającymi dienogest i estradiol, prowadziła do istotnego zmniejszenia stężenia w stanie stacjonarnym i narażenia układowego na dienogest. Ekspozycja układowa na dienogest w stanie równowagi dynamicznej, mierzona za pomocą AUC(0-24h), była zmniejszona aż o 83%.⁵

Inhibitory enzymatyczne zwiększające ekspozycję na dienogest

Z drugiej strony, zmniejszony klirens hormonów płciowych z powodu inhibicji enzymów może zwiększać ekspozycję na dienogest, prowadząc potencjalnie do nasilenia działań niepożądanych.⁶

Dienogest jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A4, a inhibitory tego enzymu mogą wpływać na jego metabolizm. Znaczenie kliniczne potencjalnych interakcji z inhibitorami enzymów nie jest w pełni poznane, jednak istnieją udokumentowane przypadki zwiększenia stężenia dienogestu w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4.⁷

Badania wykazały, że:

• Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4) prowadziło do 2,9-krotnego zwiększenia wartości AUC(0-24h) w stanie stacjonarnym dla dienogestu
• Jednoczesne stosowanie z erytromycyną (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4) zwiększało wartość AUC(0-24h) w stanie stacjonarnym dla dienogestu 1,6-krotnie⁸

Interakcje z inhibitorami proteazy HIV i HCV

Równoczesne stosowanie hormonów płciowych, w tym dienogestu, z inhibitorami proteazy HIV i nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, włączając połączenie z inhibitorami HCV, może zwiększać lub zmniejszać stężenie progestagenów w osoczu. W niektórych przypadkach zmiany te mogą mieć znaczenie kliniczne.⁹

Wpływ dienogestu na inne produkty lecznicze

W oparciu o badania inhibicji in vitro, klinicznie istotne interakcje dienogestu z metabolizmem innych produktów leczniczych zachodzącym za pośrednictwem enzymów cytochromu P450 są mało prawdopodobne.¹⁰ Oznacza to, że dienogest prawdopodobnie nie wpływa znacząco na metabolizm innych leków metabolizowanych przez enzymy cytochromu P450.

Interakcje farmakodynamiczne przy leczeniu zakażeń HCV

W przypadku złożonych tabletek zawierających dienogest w połączeniu z etynyloestradiolem, istnieją istotne interakcje farmakodynamiczne z lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych z powodu zakażenia HCV produktami leczniczymi zawierającymi ombitaswir z parytaprewirem i rytonawirem oraz dazabuwir z rybawiryną lub bez, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT) do wartości ponad pięciokrotnie większych niż górna granica normy występowało znacząco częściej u kobiet stosujących produkty zawierające etynyloestradiol.¹¹

Podobne zwiększenie aktywności AlAT obserwowano także u pacjentów leczonych glekaprewirem z pibrentaswirem lub sofosbuwirem z welpataswirem i woksylaprewirem. W związku z tym kobiety stosujące produkty lecznicze zawierające dienogest w połączeniu z etynyloestradiolem muszą, przed rozpoczęciem leczenia tymi połączeniami przeciwwirusowymi, zmienić metodę antykoncepcji na alternatywną (np. antykoncepcja zawierająca wyłącznie progestagen lub metody niehormonalne).¹² Ponowne stosowanie złożonych produktów hormonalnych można rozpocząć po 2 tygodniach od zakończenia leczenia produktami przeciwwirusowymi.

Interakcje z żywnością

Standaryzowany wysokotłuszczowy posiłek nie wpływał na dostępność biologiczną dienogestu.¹³ Oznacza to, że przyjmowanie dienogestu z posiłkami lub niezależnie od nich nie wpływa znacząco na jego wchłanianie i skuteczność.

Wpływ na badania laboratoryjne

Stosowanie progestagenów, w tym dienogestu, może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym na:

• Parametry biochemiczne czynności wątroby
• Parametry czynności tarczycy
• Parametry czynności nadnerczy i nerek
• Stężenie białek (nośnikowych) w osoczu (np. globuliny wiążącej kortykosteroidy)
• Frakcje lipidów i lipoprotein
• Parametry metabolizmu węglowodanów
• Parametry krzepnięcia i fibrynolizy¹⁴

Ważne jest jednak, że zmiany te zazwyczaj pozostają w granicach wartości prawidłowych i rzadko mają znaczenie kliniczne.

Interakcje z alkoholem

Bezpośrednie interakcje farmakodynamiczne i farmakokinetyczne między dienogestem a alkoholem nie zostały szczegółowo udokumentowane w literaturze medycznej ani w charakterystykach produktów leczniczych zawierających dienogest. W przeciwieństwie do niektórych innych leków hormonalnych, dla dienogestu nie odnotowano specyficznych ostrzeżeń dotyczących jednoczesnego spożywania alkoholu.

Warto jednak pamiętać, że alkohol może wpływać na metabolizm wątrobowy różnych substancji, co teoretycznie mogłoby modyfikować metabolizm dienogestu, choć brak jest jednoznacznych danych potwierdzających istotne klinicznie interakcje. Ponadto, spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko wystąpienia skutków ubocznych ze strony przewodu pokarmowego, takich jak nudności czy wymioty, które potencjalnie mogłyby wpłynąć na wchłanianie leków przyjmowanych doustnie.

Z praktycznego punktu widzenia, pacjentki przyjmujące dienogest powinny zachować umiar w spożywaniu alkoholu i w razie wątpliwości skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą odnośnie potencjalnego ryzyka związanego z jednoczesnym spożywaniem alkoholu i stosowaniem tego leku.

Tabela interakcji dienogestu

Postępowanie w przypadku interakcji

Leczenie krótkoterminowe induktorami enzymów

Kobiety leczone produktami leczniczymi indukującymi enzymy powinny tymczasowo stosować – oprócz złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego dienogest – mechaniczną metodę antykoncepcji lub wybrać inną metodę zapobiegania ciąży. Mechaniczną metodę antykoncepcji należy stosować przez cały okres leczenia skojarzonego oraz przez 28 dni po zakończeniu leczenia.¹⁵

Jeżeli okres stosowania mechanicznej metody antykoncepcji wykracza poza okres stosowania jednego opakowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego, następne opakowanie należy zacząć natychmiast po poprzednim, bez zwyczajowej przerwy w przyjmowaniu tabletek.¹⁶

Leczenie długoterminowe induktorami enzymów

U kobiet w czasie długotrwałego leczenia z zastosowaniem substancji czynnych indukujących enzymy wątrobowe zalecana jest inna skuteczna, niehormonalna metoda antykoncepcji.¹⁷

Postępowanie przy leczeniu przeciwwirusowym HCV

W przypadku planowanego leczenia HCV z użyciem ombitaswiru z parytaprewirem i rytonawirem oraz dazabuwiru z rybawiryną, glekaprewiru z pibrentaswirem lub sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem, kobiety przyjmujące produkty zawierające dienogest w połączeniu z etynyloestradiolem muszą przejść na alternatywną metodę antykoncepcji (np. środki antykoncepcyjne zawierające wyłącznie progestagen lub metody niehormonalne) przed rozpoczęciem terapii przeciwwirusowej. Ponowne stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych można rozpocząć po 2 tygodniach od zakończenia leczenia schematem przeciwwirusowym.¹⁸