Właściwości farmakokinetyczne
Dienogest

Właściwości farmakokinetyczne dienogestu

Dienogest jest syntetycznym progestagenem stosowanym zarówno w monoterapii (dawka 2 mg), jak i w skojarzeniu z estrogenami w doustnych środkach antykoncepcyjnych oraz terapii hormonalnej. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tej substancji, uwzględniając procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie

Dienogest podany doustnie charakteryzuje się szybkim i prawie całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po podaniu pojedynczej dawki 2 mg, maksymalne stężenie w surowicy wynosi około 47-51 ng/ml i jest osiągane po około 1,5-2,5 godziny od przyjęcia leku, zależnie od postaci farmaceutycznej. Biodostępność dienogestu jest wysoka i wynosi około 91% w przypadku monoterapii oraz około 96% w przypadku preparatów skojarzonych z etynyloestradiolem.^{2 3}

Farmakokinetyka dienogestu jest proporcjonalna do dawki w zakresie 1-8 mg, co oznacza, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku w surowicy. W przypadku produktu leczniczego Kelzy PR, który ma postać tabletek o przedłużonym uwalnianiu, po wielokrotnym podaniu dobowych dawek, maksymalne stężenie dienogestu (Cmax) wynosi około 59 ng/ml i jest osiągane po dłuższym czasie (tmax ok. 3,8 godziny).⁴

Spożycie pokarmu nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę dienogestu, co potwierdzono w badaniach z lekiem Qlaira oraz Kelzy PR.^{5 6}

Dystrybucja

Dienogest charakteryzuje się specyficznym profilem wiązania z białkami osocza. Wiąże się głównie z albuminami surowicy, natomiast nie wykazuje powinowactwa do globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) ani globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG). Około 10% całkowitego stężenia dienogestu w surowicy występuje w postaci wolnego (niezwiązanego) steroidu, podczas gdy 90% wiąże się niespecyficznie z albuminami.⁷

Brak wiązania z SHBG stanowi istotną różnicę w porównaniu z innymi progestagenami i ma konsekwencje kliniczne – zwiększenie stężenia SHBG indukowane etynyloestradiolem (w przypadku preparatów skojarzonych) nie wpływa na wiązanie dienogestu z białkami osocza.⁸

Pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) dienogestu wynosi około 37-51 l, zależnie od badania i populacji pacjentów. W większości badań dla monoterapii dienogestem określono objętość dystrybucji na około 40 l.^{9 10}

Metabolizm

Dienogest podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie. Jest całkowicie metabolizowany znanymi szlakami metabolizmu steroidów, głównie poprzez procesy hydroksylacji i sprzęgania. W wyniku tych procesów powstają metabolity, które są w większości nieaktywne endokrynologicznie.¹¹

Głównym enzymem uczestniczącym w metabolizmie dienogestu jest cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), co potwierdzono w badaniach in vitro i in vivo.¹²

Powstałe metabolity są bardzo szybko usuwane z osocza, w wyniku czego w ludzkim osoczu nie stwierdza się obecności żadnych istotnych metabolitów poza niezmienionym dienogestem, który stanowi dominującą frakcję.^{13 14}

Klirens metaboliczny osocza (Cl/F) dienogestu wynosi od 3,6 l/h (przy podaniu dienogestu z etynyloestradiolem) do 64 ml/min (około 3,8 l/h) w przypadku monoterapii.^{15 16}

Eliminacja

Stężenie dienogestu w surowicy zmniejsza się w dwóch fazach. Końcowa faza eliminacji charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym około 8,5-10,8 godziny (średnio około 9-10 godzin).^{17 18}

Dienogest jest wydalany głównie w postaci metabolitów, a tylko niewielka ilość (około 1%) jest wydalana w postaci niezmienionej przez nerki.^{19 20}

Po podaniu doustnym dienogestu w dawce 0,1 mg/kg masy ciała, stosunek wydalania metabolitów z moczem do wydalania z kałem wynosi około 3:1 (czyli 3:2 lub 3,2 w zależności od badania).^{21 22}

Okres półtrwania wydalania metabolitów w moczu wynosi około 14 godzin.²³

Po podaniu doustnym dienogestu, około 86% podanej dawki jest eliminowane z organizmu w ciągu 6 dni, z czego większość (około 42%) jest wydalana w ciągu pierwszych 24 godzin, głównie z moczem.^{24 25}

Stan stacjonarny

Na farmakokinetykę dienogestu nie wpływa stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co jest konsekwencją braku wiązania dienogestu z tym białkiem.²⁶

Przy codziennym stosowaniu dienogestu jego stężenie w surowicy zwiększa się około 1,24-1,5-krotnie w porównaniu do pojedynczej dawki, osiągając stan stacjonarny po około 4 dniach leczenia.^{27 28}

Farmakokinetykę dienogestu po wielokrotnym podawaniu można przewidzieć na podstawie farmakokinetyki dawki pojedynczej, co wskazuje na liniową farmakokinetykę bez zjawiska kumulacji.²⁹

Farmakokinetyka dienogestu w połączeniu z innymi substancjami

Dienogest z etynyloestradiolem

W złożonych doustnych środkach antykoncepcyjnych dienogest często występuje w skojarzeniu z etynyloestradiolem. W tych preparatach bezwzględna dostępność biologiczna dienogestu wynosi około 96%, co jest nieznacznie wyższe niż w monoterapii (91%).³⁰

Maksymalne stężenie dienogestu w surowicy po jednorazowym podaniu preparatu zawierającego 2 mg dienogestu i 0,03 mg etynyloestradiolu występuje po około 2,5 godzinach i wynosi 51 ng/ml.³¹

Etynyloestradiol zwiększa stężenie SHBG w surowicy, ale jak wspomniano wcześniej, nie wpływa to na wiązanie dienogestu z białkami osocza, ponieważ dienogest nie wiąże się z SHBG.³²

Dienogest z estradiolem i jego pochodnymi

W lekach stosowanych w hormonalnej terapii zastępczej dienogest może być skojarzony z walerianianem estradiolu. W takich preparatach (np. Juvinelle, Velbienne mini) maksymalne stężenie dienogestu w surowicy wynosi około 49 ng/ml i jest osiągane po około 1,5 godziny od przyjęcia dawki.³³

W przypadku produktu Qlaira, który zawiera zmienne dawki walerianianu estradiolu i dienogestu w cyklu terapeutycznym, maksymalne stężenie dienogestu w osoczu po przyjęciu tabletki zawierającej 2 mg walerianianu estradiolu + 3 mg dienogestu wynosi 90,5 ng/ml i jest osiągane po około 1 godzinie.³⁴

W stanie stacjonarnym, przy codziennym stosowaniu preparatów zawierających dienogest i walerianian estradiolu, stężenie dienogestu w surowicy zwiększa się około 1,3-krotnie, osiągając stan stacjonarny po 3-4 dniach leczenia.³⁵

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Informacje na temat farmakokinetyki dienogestu w specjalnych grupach pacjentów są ograniczone. W większości charakterystyk produktów leczniczych zawierających dienogest można znaleźć informację, że nie przeprowadzono szczegółowych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.³⁶

W przypadku produktu Qlaira również zaznaczono, że farmakokinetyka nie była badana u pacjentów z zaburzeniami nerek lub wątroby.³⁷

Brak również szczegółowych danych dotyczących farmakokinetyki dienogestu w innych specjalnych grupach pacjentów, takich jak osoby w podeszłym wieku czy dzieci i młodzież.³⁸

Porównanie parametrów farmakokinetycznych dienogestu w różnych postaciach farmaceutycznych

^{39 40 41 42}

Wpływ innych czynników na farmakokinetykę dienogestu

Wpływ pokarmu

Spożycie pokarmu nie ma wpływu na profil farmakokinetyczny dienogestu. Potwierdzono to w badaniach z produktami Qlaira i Kelzy PR, gdzie nie zaobserwowano istotnych zmian w częstości czy wydłużeniu wchłaniania dienogestu po spożyciu pokarmu.^{43 44}

Wpływ SHBG

Jak już wspomniano, dienogest nie wiąże się z SHBG, dlatego zmiany stężenia tego białka nie wpływają na farmakokinetykę dienogestu. Ma to istotne znaczenie w przypadku jednoczesnego stosowania z etynyloestradiolem, który zwiększa stężenie SHBG w surowicy.⁴⁵

Interakcje z innymi lekami

Ponieważ dienogest jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), leki indukujące lub hamujące ten enzym mogą potencjalnie wpływać na jego farmakokinetykę. Jednakże w charakterystykach produktów leczniczych zawierających dienogest nie przedstawiono szczegółowych danych na temat tego typu interakcji farmakokinetycznych.⁴⁶

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych dienogestu

Dienogest charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym, obejmującym szybkie i prawie całkowite wchłanianie po podaniu doustnym, wysoką biodostępność (około 91-96%), oraz stosunkowo krótki okres półtrwania (9-10 godzin). Substancja ta wiąże się głównie z albuminami surowicy (90%), a nie wiąże się z SHBG ani CBG, co powoduje, że zmiany stężenia SHBG nie wpływają na jej farmakokinetykę.

Dienogest jest intensywnie metabolizowany, głównie przez CYP3A4, do metabolitów przeważnie nieaktywnych endokrynologicznie, które są szybko eliminowane z organizmu. Wydalanie następuje głównie przez nerki, ze stosunkiem wydalania metabolitów z moczem do wydalania z kałem wynoszącym około 3:1. Większość podanej dawki (około 86%) jest eliminowana w ciągu 6 dni, z czego znaczna część (42%) już w pierwszych 24 godzinach.

Stan stacjonarny osiągany jest po około 3-4 dniach stosowania, co ułatwia szybkie uzyskanie efektu terapeutycznego. Farmakokinetyka dienogestu jest liniowa w zakresie dawek 1-8 mg, co oznacza, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia w surowicy.

Parametry farmakokinetyczne dienogestu mogą się nieznacznie różnić w zależności od postaci farmaceutycznej i składu preparatu (monoterapia vs. terapia skojarzona z estrogenami), ale generalnie profil farmakokinetyczny pozostaje podobny i przewidywalny.