Właściwości farmakodynamiczne
Dienogest

Właściwości farmakodynamiczne dienogestu

Dienogest jest syntetycznym progestagenem, sklasyfikowanym według kodu ATC jako G03DB08 (progestageny). Substancja ta wykazuje unikalne właściwości farmakodynamiczne, które znacząco odróżniają ją od innych pochodnych 19-nortestosteronu i determinują jej specyficzne zastosowania kliniczne.¹

Struktura i podstawowa charakterystyka

Dienogest jest pochodną 19-nortestosteronu, jednak w przeciwieństwie do większości związków z tej grupy, nie wykazuje aktywności androgennej. Co więcej, charakteryzuje się działaniem przeciwandrogennym (antyandrogennym), którego siła wynosi około jednej trzeciej aktywności octanu cyproteronu, stanowiącego punkt odniesienia dla leków o działaniu antyandrogennym.^{2 3}

Jedną z charakterystycznych cech dienogestu jest jego powinowactwo do receptora progesteronowego. Badania wykazały, że wiąże się on z receptorem progesteronowym ludzkiej macicy z siłą tylko 10% w porównaniu do względnego powinowactwa progesteronu. Co istotne, mimo tego stosunkowo słabego powinowactwa do receptora, dienogest wykazuje silne działanie progestagenne in vivo.^{4 5}

W porównaniu do innych syntetycznych progestagenów, dienogest w badaniach in vitro wykazuje 10 do 30 razy słabsze powinowactwo do receptora progesteronowego.^{6 7}

Profil aktywności hormonalnej

Badania in vivo przeprowadzone na zwierzętach potwierdziły, że dienogest wykazuje znaczne działanie progesteronowe oraz antyandrogenowe.^{8 9}

Charakterystyczną cechą farmakokinetyczną dienogestu jest brak istotnej aktywności androgennej, mineralokortykosteroidowej i glikokortykosteroidowej in vivo.^{10 11 12}

Działanie antykoncepcyjne

Jednym z istotnych efektów farmakologicznych dienogestu jest jego zdolność do hamowania owulacji. Badania wykazały, że dawka dobowa 1 mg dienogestu indukuje stan anowulacji już po 1 miesiącu leczenia.^{13 14}

Dawkę dienogestu hamującą owulację w monoterapii ustalono na poziomie 1 mg/dobę.^{15 16 17}

Należy jednak podkreślić, że w większości badań skuteczności antykoncepcyjnej dawki 2 mg dienogestu nie oceniano.^{18 19}

Mechanizm działania w złożonych środkach antykoncepcyjnych

Działanie antykoncepcyjne produktów zawierających dienogest w skojarzeniu z estrogenami oparte jest na interakcji różnych czynników, z których najważniejsze to hamowanie owulacji i zmiany wydzieliny szyjki macicy.^{20 21}

W badaniach klinicznych dienogestu w skojarzeniu z etynyloestradiolem wyznaczono następujący indeks Pearla (wskaźnik niepowodzenia metody antykoncepcyjnej):

• Wskaźnik Pearla nieskorygowany: 0,454 (górna granica 95% przedziału ufności: 0,701)
• Wskaźnik Pearla skorygowany: 0,182 (górna granica 95% przedziału ufności: 0,358)^{22 23 24}

Dla nowszej formulacji dienogestu w połączeniu z etynyloestradiolem w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (Kelzy PR) wyliczono wskaźnik Pearla wynoszący dla niepowodzenia metody 0,15 (górna granica 95% CI: 0,36), a w podgrupie wiekowej ≤ 35 lat wyniósł 0,18 (górna granica 95% CI: 0,43).²⁵

Działanie antyandrogenne w terapii skojarzeniowej

Działanie antyandrogenne skojarzenia dienogestu z etynyloestradiolem polega między innymi na obniżeniu stężenia androgenów w surowicy krwi.^{26 27 28}

Badania kliniczne wykazały, że skojarzenie dienogestu z etynyloestradiolem prowadzi do znaczącej poprawy objawów trądziku o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego oraz wywiera korzystny wpływ na łojotok.^{29 30 31}

Mechanizm działania dienogestu w endometriozie

Dienogest wykazuje specyficzny mechanizm działania w leczeniu endometriozy, który jest oparty na kilku wzajemnie uzupełniających się procesach fizjologicznych.³²

Wpływ na metabolizm estrogenów

Dienogest działa na endometriozę poprzez zmniejszenie endogennej produkcji estradiolu i tym samym hamuje stymulujące (troficzne) działanie estradiolu na endometrium eutopowe i ektopowe.^{33 34 35}

W trakcie ciągłego podawania dienogest prowadzi do wytworzenia specyficznego środowiska endokrynnego charakteryzującego się niedoborem estrogenów i nadmiarem gestagenów.^{36 37}

Efekty na endometrium

Charakterystycznym efektem działania dienogestu na tkankę endometrium jest początkowa przemiana wydzielnicza (decydualizacja), a następnie atrofia struktur endometrium.^{38 39 40}

Ten efekt dotyczy zarówno endometrium eutopowego (znajdującego się w prawidłowej lokalizacji w jamie macicy), jak i endometrium ektopowego (zlokalizowanego poza jamą macicy) w przebiegu endometriozy.^{41 42}

Stężenie estrogenów podczas leczenia

Badania wykazały, że endogenne stężenia estrogenów są umiarkowanie obniżone w czasie leczenia dienogestem w dawce 2 mg.^{43 44 45}

Skuteczność kliniczna dienogestu w terapii endometriozy

Skuteczność dienogestu w leczeniu endometriozy została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, z zastosowaniem różnych metodologii i punktów końcowych.^{46 47}

Badania nad skutecznością w porównaniu z placebo

Wyższość dienogestu nad placebo wykazano w 3-miesięcznym badaniu z udziałem 198 pacjentek z endometriozą. Związany z endometriozą ból w obrębie miednicy zmierzono na wizualnej skali analogowej (0-100 mm). Po 3 miesiącach leczenia dienogestem w dawce 2 mg wykazano statystycznie znamienną różnicę w porównaniu z placebo (Δ = 12,3 mm; 95% CI: 6,4 – 18,1; p<0,0001) i klinicznie znaczące zmniejszenie bólu w porównaniu do wartości początkowej (średnie zmniejszenie = 27,4 mm ± 22,9).<sup data-drug="Aridya" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyższość dienogestu nad placebo wykazano w 3-miesięcznym badaniu z udziałem 198 pacjentek z endometriozą. Związany z endometriozą ból w obrębie miednicy zmierzono na wizualnej skali analogowej (0-100 mm). Po 3 miesiącach leczenia dienogestem wykazano statystycznie znamienną różnicę w porównaniu z placebo ((∆ = 12,3 mm; 95%CI: 6,4 – 18,1; p48 <sup data-drug="Diemono" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyższość dienogestu nad placebo wykazano w 3-miesięcznym badaniu z udziałem 198 pacjentek z endometriozą. Związany z endometriozą ból w obrębie miednicy zmierzono na wizualnej skali analogowej (0-100 mm). Po 3 miesiącach leczenia produktem zawierającym 2 mg dienogestu wykazano statystycznie znamienną różnicę w porównaniu z placebo (Δ = 12,3 mm; 95%CI: 6,4 – 18,1; p49

Po 3 miesiącach leczenia zmniejszenie związanego z endometriozą bólu w obrębie miednicy o 50% lub więcej bez istotnego zwiększenia równoczesnego stosowania przeciwbólowych produktów leczniczych osiągnięto u 37,3% pacjentek stosujących dienogest (placebo: 19,8%). Zmniejszenie bólu o 75% lub więcej osiągnięto u 18,6% pacjentek stosujących dienogest (placebo: 7,3%).^{50 51}

Badania długoterminowe i porównawcze

W badaniu otwartym będącym kontynuacją opisanego powyżej badania kontrolowanego placebo wskazano ciągłą poprawę związanego z endometriozą bólu w obrębie miednicy przez czas leczenia wynoszący maksymalnie 15 miesięcy.^{52 53}

Wyniki badania kontrolowanego placebo były poparte wynikami uzyskanymi w 6-miesięcznym badaniu kontrolowanym leczeniem agonistą GnRH z udziałem 252 pacjentek z endometriozą.^{54 55}

Trzy badania z udziałem łącznie 252 pacjentek otrzymujących dawkę dobową 2 mg dienogestu wykazały znaczne zmniejszenie zmian endometrialnych po 6 miesiącach leczenia.^{56 57 58}

Bezpieczeństwo stosowania dienogestu

Profil bezpieczeństwa dienogestu został dobrze przebadany zarówno w krótkoterminowych, jak i długoterminowych badaniach klinicznych.⁵⁹

Wpływ na gęstość minerałów kostnych

Obecnie nie są dostępne dane dotyczące gęstości mineralnej kości (BMD) i ryzyka złamań w ujęciu długoterminowym u osób stosujących dienogest w dawce 2 mg.^{60 61}

BMD oceniano u 21 dorosłych pacjentek przed leczeniem i po 6 miesiącach leczenia dienogestem w dawce 2 mg. W tym czasie nie wystąpiło zmniejszenie średniego BMD.^{62 63}

U 29 pacjentek leczonych octanem leuproreliny (LA) po tym samym czasie zaobserwowano średnie zmniejszenie BMD o 4,04% ± 4,84% (Δ między grupami = 4,29%; 95% CI: 1,93 – 6,66; p<0,0003).<sup data-drug="Aridya" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 29 pacjentek leczonych octanem leuproreliny (ang. leuprorelin acetate, LA) po tym samym czasie zaobserwowano średnie zmniejszenie o 4,04% ± 4,84% ((∆ między grupami = 4,29%; 95%CI: 1,93 – 6,66; p64 <sup data-drug="Diemono" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 29 pacjentek leczonych octanem leuproreliny (LA) po tym samym czasie zaobserwowano średnie zmniejszenie o 4,04% ± 4,84% (Δ między grupami = 4,29%; 95%CI: 1,93 – 6,66; p65 <sup data-drug="Dienogest Stragen" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 29 pacjentek leczonych octanem leuproreliny (ang. leuprorelin acetate, LA) po tym samym czasie zaobserwowano średnie zmniejszenie o 4,04% ± 4,84% (∆ między grupami = 4,29%; 95% CI: 1,93–6,66; p 66

Wpływ na parametry laboratoryjne

Podczas leczenia dienogestem w dawce 2 mg przez okres do 15 miesięcy nie obserwowano znamiennych zmian średnich wartości standardowych parametrów laboratoryjnych (w tym hematologicznych, biochemicznych krwi, enzymów wątrobowych, lipidów i HbA1C).^{67 68 69}

Bezpieczeństwo stosowania u młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania dienogestu u młodzieży badano w niekontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 12 miesięcy, w którym wzięło udział 111 dorastających kobiet (w wieku od 12 do <18 lat) z klinicznym podejrzeniem endometriozy lub potwierdzoną endometriozą.<sup data-drug="Aridya" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Bezpieczeństwo stosowania dienogestu badano w niekontrolowanym badaniu klinicznym przez 12 miesięcy u 111 dorastających kobiet (w wieku od 12 do 70 <sup data-drug="Diemono" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Bezpieczeństwo stosowania dienogestu w dawce 2 mg w odniesieniu do BMD badano w niekontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 12 miesięcy z udziałem 111 dorastających kobiet (w wieku od 12 do 71

U 103 pacjentek, u których mierzono BMD, średnia względna zmiana BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2 – L4) od wartości wyjściowej wynosiła -1,2%. W podgrupie pacjentek ze zmniejszoną BMD wykonano pomiar po 6 miesiącach od zakończenia leczenia i zaobserwowano zwiększenie BMD do -0,6%.^{72 73 74}

Bezpieczeństwo długoterminowe

Przeprowadzono długoterminowe, porejestracyjne, obserwacyjne badanie oceniające pierwsze wystąpienie lub pogorszenie istotnej klinicznie depresji i wystąpienie niedokrwistości. Badanie objęło 27 840 kobiet, u których zastosowano terapię hormonalną endometriozy i obserwowanych przez okres do 7 lat.^{75 76}

Łącznie u 3023 kobiet zastosowano dienogest w dawce 2 mg, a u 3371 inne dopuszczone leki na endometriozę.^{77 78}

Całkowity skorygowany współczynnik hazardu dla nowych przypadków niedokrwistości porównujący pacjentki leczone dienogestem z pacjentkami przyjmującymi inne zatwierdzone leki przeciw endometriozie wyniósł 1,1 (95% CI: 0,4 – 2,6).^{79 80}

Skorygowany współczynnik hazardu dla depresji porównujący dienogest z innymi dopuszczonymi do obrotu lekami na endometriozę wyniósł 1,8 (95% CI: 0,3-9,4). Nie można wykluczyć nieznacznie zwiększonego ryzyka depresji u pacjentek stosujących dienogest w porównaniu do pacjentek stosujących inne zarejestrowane leki na endometriozę.^{81 82 83}

Zastosowanie dienogestu w hormonalnej terapii zastępczej

Dienogest znalazł również zastosowanie w hormonalnej terapii zastępczej, w kombinacji z estradiolem.^{84 85}

Ponieważ estrogeny pobudzają rozrost błony śluzowej trzonu macicy, stosowanie samych estrogenów zwiększa ryzyko hiperplazji błony śluzowej trzonu macicy oraz rozwoju raka błony śluzowej trzonu macicy. Dodatek progestagenu (dienogestu) zmniejsza, lecz nie eliminuje indukowanego działaniem estrogenów ryzyka hiperplazji błony śluzowej trzonu macicy u kobiet z zachowaną macicą.^{86 87}

W badaniach klinicznych wykazano, że:

• Złagodzenie objawów menopauzalnych osiągano podczas kilku pierwszych tygodni leczenia.
• Brak cyklicznych krwawień obserwowano u 89% kobiet w 10-12 miesiącu leczenia.
• Nieregularne krwawienia i (lub) plamienia pojawiały się u 27,1% kobiet w pierwszych trzech miesiącach leczenia oraz u 11% w 10-12 miesiącu terapii.^{88 89}

Działanie dienogestu w złożonych preparatach sekwencyjnych

Dienogest jest również składnikiem złożonych preparatów sekwencyjnych, zawierających zmienne dawki estradiolu walerianianu i/lub dienogestu (np. Qlaira).⁹⁰

Dawkowanie takich preparatów oparte jest na przyjmowaniu tabletek w schemacie zmniejszania zawartości estrogenu oraz zwiększania zawartości progestagenu, co umożliwia ich stosowanie w leczeniu nasilonego krwawienia menstruacyjnego bez zmian patologicznych o charakterze organicznym.⁹¹

W badaniach klinicznych z zastosowaniem tego typu produktów leczniczych, które prowadzono w krajach Unii Europejskiej oraz w Stanach Zjednoczonych Ameryki i Kanadzie, wyznaczono następujące wartości wskaźnika Pearla:

• Wskaźnik Pearla (pacjentki w wieku 18-50 lat) dla niepowodzenia metody: 0,42 (górna granica 95% przedziału ufności 0,77)
• Wskaźnik Pearla (pacjentki w wieku 18-50 lat) dla niepowodzenia metody + błąd pacjenta: 0,79 (górna granica 95% przedziału ufności 1,23)
• Wskaźnik Pearla (pacjentki w wieku 18-35 lat) dla niepowodzenia metody: 0,51 (górna granica 95% przedziału ufności 0,97)
• Wskaźnik Pearla (pacjentki w wieku 18-35 lat) dla niepowodzenia metody + błąd pacjenta: 1,01 (górna granica 95% przedziału ufności 1,59)⁹²

W badaniach klinicznych wykazano także skuteczność preparatów zawierających dienogest i estradiolu walerianian w redukcji objętości krwawienia menstruacyjnego:

• W grupie stosującej ten preparat po 6 miesiącach leczenia średni ubytek krwi menstruacyjnej (MBL) został zmniejszony o 88% z 142 ml do 17 ml, w porównaniu do 24% z 154 ml do 117 ml w grupie stosującej placebo.
• Po 6 miesiącach leczenia odsetek kobiet wyleczonych z jakichkolwiek objawów zaburzeń krwawienia z macicy (DUB) wynosił 29% w grupie przyjmującej preparat w porównaniu do 2% w grupie stosującej placebo.⁹³

Badania histologiczne endometrium przeprowadzone w niewielkiej podgrupie kobiet po 20 cyklach leczenia preparatem zawierającym dienogest i estradiolu walerianian nie wykazały nieprawidłowych wyników.⁹⁴