Właściwości farmakokinetyczne
Dabigatran

Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu

Dabigatran eteksylan, składnik aktywny produktu Dabigatran Etexilate Adamed, jest prolekiem, który po podaniu doustnym ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu – postaci aktywnej w osoczu. Główną przemianą metaboliczną jest hydroliza katalizowana przez esterazę, prowadząca do powstania substancji czynnej. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym wynosi około 6,5%.¹

Profil farmakokinetyczny

Po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu u zdrowych ochotników, profil farmakokinetyczny charakteryzuje się szybkim wzrostem stężenia osoczowego dabigatranu, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.²

Wchłanianie

Proces wchłaniania dabigatranu wykazuje pewne odmienności w zależności od kontekstu klinicznego. W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie dabigatranu eteksylanu (1-3 godziny po zabiegu) zaobserwowano względnie powolne wchłanianie w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. W okresie pooperacyjnym maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 6 godzin od podania, na co wpływają czynniki takie jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego oraz skutki samego zabiegu chirurgicznego.³ W innych badaniach wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania występuje głównie w dniu operacji, natomiast w kolejnych dniach dabigatran wchłania się szybciej, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już w ciągu 2 godzin po podaniu.⁴

Pokarm nie wpływa na biodostępność dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. Wartości Cmax i AUC wykazują proporcjonalność w stosunku do dawki.⁵

Istotną kwestią jest zachowanie integralności kapsułek z hydroksypropylometylocelulozą (HPMC). Przyjęcie peletek bez otoczki kapsułki może zwiększyć biodostępność leku o 75% po podaniu dawki pojedynczej i o 37% w stanie stacjonarnym w porównaniu z produktem w postaci nienaruszonej kapsułki. Z tego powodu należy zawsze zachowywać integralność kapsułek, by uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu.⁶

Dystrybucja

Dabigatran wiąże się z białkami osocza w małym stopniu (34-35%), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosi od 60 do 70 L, co przekracza objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, wskazując na umiarkowaną dystrybucję tkankową substancji.⁷

Metabolizm

Metabolizm i wydalanie dabigatranu badano po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranu znakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym, znakowany radioaktywnie dabigatran wydalał się głównie z moczem (85%). Z kałem uległo wydaleniu 6% podanej dawki. Całkowity odzysk radioaktywności wahał się od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.⁸

Dabigatran ulega sprzęganiu z powstawaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, z których każdy odpowiada za mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity były wykrywalne jedynie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości.⁹

Dabigatran jest wydalany przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/minutę, co odpowiada wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego.¹⁰

Eliminacja

Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się dwuwykładniczo. U zdrowych ochotników w podeszłym wieku średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się do około 12-14 godzin. Okres półtrwania nie zależy od dawki, natomiast ulega wydłużeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹¹

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

W badaniach fazy I całkowita ekspozycja na dabigatran (AUC) po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7 razy większa u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) niż u osób bez niewydolności nerek. U ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/minutę) całkowita ekspozycja na dabigatran była około 6 razy większa, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek.¹²

¹³

W prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/minutę), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę, średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, wynosiła 155 ng/mL (gCV 76,9%), a średnia geometryczna maksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosiła 202 ng/mL (gCV 70,6%).¹⁴

Hemodializa skutecznie usuwa dabigatran z krwiobiegu. W badaniu obejmującym 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków, podczas 4-godzinnej dializy (tempo przepływu dializatu 700 mL/minutę, a tempo przepływu krwi 200 mL/minutę lub 350-390 mL/minutę) usunięto od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość usuniętej substancji jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 mL/minutę. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu ulega zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu, natomiast sama dializa nie wpływa na stosunek PK/PD.¹⁵

W badaniach klinicznych u pacjentów z niewydolnością nerek zaobserwowano następujące zależności:

• W badaniu RE-LY mediana CrCL wynosiła 68,4 mL/minutę. U blisko połowy (45,8%) pacjentów wartość CrCL wynosiła > 50-< 80 mL/minutę. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) stężenia osoczowe dabigatranu przed podaniem i po podaniu dawki były odpowiednio średnio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów bez niewydolności nerek (CrCL ≥ 80 mL/minutę).¹⁶
• W badaniu RE-COVER mediana CrCL wynosiła 100,4 mL/minutę. U 21,7% pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL > 50- 80 mL/minutę. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.¹⁷
• W badaniach RE-MEDY i RE-SONATE mediana CrCL wynosiła odpowiednio 99,0 mL/minutę i 99,7 mL/minutę. W badaniach tych 22,9% i 22,5% pacjentów miało CrCL > 50-< 80 mL/minutę, a 4,1% i 4,8% pacjentów miało CrCL 30-50 mL/minutę.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I u pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, gdzie zaobserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku < 65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy 65 i 75 lat.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitej ekspozycji na dabigatran w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej.²⁰

Masa ciała

Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała > 100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥ 50 kg i < 100 kg, gdzie nie obserwowano wyraźnych różnic w stężeniach dabigatranu.²¹ Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone.

Płeć

U pacjentek płci żeńskiej w badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej całkowita ekspozycja na substancję czynną była około 40% do 50% większa niż u mężczyzn. U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenie minimalne dabigatranu w trakcie po podaniu dawki było średnio o 30% wyższe. Te różnice nie wymagają modyfikacji dawkowania.²²

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej pod względem właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu.²³

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u osób dorosłych z ZŻG/ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła:

• 53,9 ng/mL u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat
• 63,0 ng/mL u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 2 do < 12 lat
• 99,1 ng/mL u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 12 do < 18 lat

²⁴

Interakcje farmakokinetyczne

Badania interakcji in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450 przez dabigatran. Wyniki te zostały potwierdzone w badaniach in vivo przeprowadzonych u zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji między dabigatranem a następującymi substancjami czynnymi:

• atorwastatyną (CYP3A4)
• digoksyną (interakcja z białkiem transportowym P-gp)
• diklofenakiem (CYP2C9)

²⁵