Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dabigatran
Dabigatran eteksylat, substancja czynna preparatu Dabigatran Etexilate Adamed, przeszedł szerokie badania przedkliniczne, które nie wykazały istotnych zagrożeń toksykologicznych dla ludzi przy dawkach terapeutycznych. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu obserwowano efekty wynikające z mechanizmu działania leku jako inhibitora trombiny, co potwierdza farmakodynamiczne działanie substancji. Wpływ na płodność samic objawiał się zmniejszeniem liczby zagnieżdżeń i zwiększoną utratą zapłodnionych jaj przy dawce 70 mg/kg masy ciała, co odpowiada 5-krotnej ekspozycji w porównaniu do poziomu terapeutycznego u pacjentów. W badaniach na szczurach i królikach dawki toksyczne (5-10-krotna ekspozycja) powodowały zmniejszenie masy ciała płodów, obniżenie ich przeżywalności oraz wzrost liczby wad rozwojowych. Badania pre- i postnatalne wykazały zwiększoną umieralność płodów przy dawce 4-krotnie wyższej niż terapeutyczna.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dabigatranu
Dabigatran eteksylat, dostępny m.in. w preparacie Dabigatran Etexilate Adamed, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji przed jej zastosowaniem u ludzi. Dane pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.1
Toksyczność po podaniu wielokrotnym
W badaniach dotyczących toksyczności po wielokrotnym podaniu dabigatranu zaobserwowano efekty wynikające głównie z nasilonego działania farmakodynamicznego substancji czynnej. Obserwowane zmiany były bezpośrednio związane z mechanizmem działania leku jako inhibitora trombiny.2
Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu
Badania przedkliniczne dotyczące dabigatranu wykazały wpływ substancji na płodność samic. Zaobserwowano zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po zastosowaniu dawki 70 mg/kg masy ciała. Ekspozycja na dabigatran przy tej dawce była 5-krotnie wyższa niż poziom obserwowany w osoczu pacjentów przyjmujących lek w dawkach terapeutycznych.3
W badaniach na szczurach i królikach, po zastosowaniu dawek toksycznych dla matek (odpowiadających od 5- do 10-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z ekspozycją u pacjentów), odnotowano następujące efekty:
- Zmniejszenie masy ciała płodów
- Obniżenie przeżywalności płodów
- Zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów
4
W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po zastosowaniu dawek toksycznych dla samic. Ekspozycja na dabigatran w tych badaniach była 4-krotnie wyższa niż poziom obserwowany u pacjentów przyjmujących lek w dawkach terapeutycznych.5
Badania toksyczności u młodych osobników
Przeprowadzono również szczegółowe badania toksyczności u młodych szczurów szczepu Han Wistar. Wykazano, że umieralność młodych osobników była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano również u dorosłych zwierząt. Zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność prawdopodobnie była związana z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego.6
Istotne jest, że dane z badania toksyczności u młodych osobników nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani nie zidentyfikowano specyficznej toksyczności, która występowałaby wyłącznie u młodych zwierząt.7
Potencjał rakotwórczy
W zakrojonych na szeroką skalę badaniach toksykologicznych, przeprowadzonych w całym okresie życia u szczurów i myszy, nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu. Badania te prowadzono z zastosowaniem maksymalnych dawek do 200 mg/kg masy ciała, co wskazuje na brak potencjału karcynogennego tej substancji.8
Wpływ na środowisko
Badania ekotoksykologiczne wykazały, że dabigatran, czynna cząsteczka dabigatranu eteksylatu (w postaci mezylanu), nie ulega rozkładowi w środowisku. Informacja ta jest istotna z punktu widzenia oceny ryzyka środowiskowego związanego ze stosowaniem tego leku.9
Zestawienie kluczowych danych przedklinicznych dla dabigatranu
| Rodzaj badania | Najważniejsze obserwacje | Ekspozycja w porównaniu do ekspozycji u pacjentów |
|---|---|---|
| Wpływ na płodność samic | Zmniejszenie liczby zagnieżdżeń i zwiększenie utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem | 5-krotnie wyższa (70 mg/kg) |
| Toksyczność u ciężarnych samic (szczury, króliki) | Zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, zwiększenie liczby wad rozwojowych | 5-10 krotnie wyższa |
| Badania pre- i postnatalne | Zwiększenie umieralności płodów | 4-krotnie wyższa |
| Toksyczność u młodych szczurów | Incydenty krwawienia, brak specyficznej toksyczności dla młodych zwierząt | Podobna do ekspozycji powodującej krwawienie u dorosłych zwierząt |
| Potencjał rakotwórczy | Brak dowodów na działanie guzotwórcze | Dawki do 200 mg/kg masy ciała |
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.
- Dawkowanie i sposób podawania
- Działania niepożądane
- Interakcje
- Przeciwwskazania stosowania
- Przedawkowanie
- Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
- Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
- Właściwości farmakodynamiczne
- Właściwości farmakokinetyczne
- Wpływ na płodność, ciążę i laktację
- Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
- Wskazania do stosowania