Właściwości farmakodynamiczne
Dabigatran

Właściwości farmakodynamiczne dabigatranu

Dabigatran jest substancją czynną leku Dabigatran Etexilate Adamed, należącą do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwzakrzepowych, a dokładniej bezpośrednich inhibitorów trombiny (kod ATC: B01AE07). Substancja ta wykazuje silne działanie przeciwkrzepliwe poprzez specyficzny mechanizm hamowania kluczowego enzymu kaskady krzepnięcia.
¹

Mechanizm działania

Dabigatran eteksylan jest prolekiem o niskiej masie cząsteczkowej, który sam w sobie nie wykazuje aktywności farmakologicznej. Po podaniu doustnym ulega on szybkiemu wchłanianiu i transformacji do aktywnej formy dabigatranu. Proces ten zachodzi poprzez hydrolizę katalizowaną przez esterazę, która ma miejsce zarówno w osoczu, jak i w wątrobie.
²

Dabigatran jest główną substancją czynną znajdującą się w osoczu po metabolizmie proleku. Charakteryzuje się silnym, kompetycyjnym i odwracalnym działaniem hamującym bezpośrednio trombinę.
³

Mechanizm działania dabigatranu polega na zahamowaniu trombiny (proteazy serynowej), co zapobiega powstawaniu zakrzepu poprzez blokowanie przemiany fibrynogenu w fibrynę w kaskadzie krzepnięcia. Substancja ta wykazuje zdolność hamowania trzech form trombiny:

• wolnej trombiny
• trombiny związanej z fibryną
• agregacji płytek indukowanej trombiną

⁴

Efekty farmakodynamiczne

Skuteczność i aktywność przeciwzakrzepowa dabigatranu została potwierdzona zarówno w badaniach in vivo, jak i ex vivo prowadzonych na zwierzętach. W testach tych wykazano efektywność działania dabigatranu podawanego dożylnie oraz dabigatranu eteksylanu stosowanego doustnie w różnych modelach zwierzęcych zakrzepicy.
⁵

Badania kliniczne fazy II wykazały, że istnieje ścisła korelacja między stężeniem dabigatranu w osoczu a osiąganym efektem przeciwzakrzepowym. Jest to istotna właściwość farmakodynamiczna, pozwalająca przewidywać skuteczność terapeutyczną leku.
⁶

Wpływ na parametry krzepnięcia

Dabigatran wpływa na wydłużenie kluczowych parametrów krzepnięcia, takich jak:

• czas trombinowy (TT)
• ekarynowy czas krzepnięcia (ECT)
• czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)

⁷

Monitorowanie parametrów krzepnięcia

Do oszacowania stężenia dabigatranu w osoczu można wykorzystać skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego w rozcieńczonym osoczu (dTT). Wartości uzyskane w tym teście można porównać do przewidywanych stężeń terapeutycznych. W przypadku gdy stężenie dabigatranu w skalibrowanym teście dTT znajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testów krzepnięcia, takich jak TT, ECT czy aPTT.
⁸

Ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny, a więc zapewnia bardziej specyficzną ocenę działania dabigatranu.
⁹

Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) jest powszechnie dostępnym badaniem, które stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Należy jednak zaznaczyć, że test ten cechuje się ograniczoną czułością i nie jest optymalny do dokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, szczególnie przy wysokich stężeniach substancji w osoczu. Pomimo tego, wysokie wartości aPTT mogą wskazywać na skuteczną antykoagulację u pacjenta, chociaż interpretacja powinna być ostrożna.
¹⁰

Ocena ryzyka krwawienia

Wymienione powyżej badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężenie dabigatranu w organizmie i mogą dostarczyć istotnych wskazówek przy ocenie ryzyka krwawienia. Do wskaźników podwyższonego ryzyka krwawienia należy m.in. przekroczenie 90. percentyla minimalnego stężenia dabigatranu lub wyniki badań krzepnięcia, np. aPTT mierzonego w stężeniu minimalnym.
¹¹