Interakcje
Dabigatran

Interakcje dabigatranu z innymi produktami leczniczymi

Dabigatran eteksylat wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które należy uwzględnić podczas prowadzenia terapii przeciwzakrzepowej tym lekiem. Interakcje te mogą prowadzić do istotnego klinicznie zwiększenia lub zmniejszenia stężenia dabigatranu w osoczu, co bezpośrednio przekłada się na bezpieczeństwo i skuteczność leczenia.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylat jest substratem transportera błonowego P-glikoproteiny (P-gp), co stanowi główny mechanizm powstawania interakcji lekowych. Jednoczesne podawanie leków będących inhibitorami P-gp powoduje zwiększenie stężenia osoczowego dabigatranu. Podczas stosowania silnych inhibitorów P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne pacjenta pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości. W niektórych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylatu.²

Inhibitory P-gp

Poniżej przedstawiono najważniejsze inhibitory P-gp i ich wpływ na farmakokinetykę dabigatranu:

Silne inhibitory P-gp – których jednoczesne stosowanie z dabigatranem eteksylatem jest przeciwwskazane:

• Ketokonazol – zwiększa całkowite wartości AUC₀‐ᵤ i Cₘₐₓ dabigatranu odpowiednio 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg, oraz 2,53-krotnie i 2,49-krotnie po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę
• Dronedaron – powoduje około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC₀‐ᵤ i Cₘₐₓ dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg
• Itrakonazol, cyklosporyna – na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak w przypadku stosowania ketokonazolu
• Glekaprewir z pibrentaswirem – jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylatu w skojarzeniu z tymi inhibitorami P-gp w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia

³

Takrolimus – jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu eteksylatu z takrolimusem, jednakże ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp.⁴

Inhibitory P-gp, przy stosowaniu których należy zachować szczególną ostrożność:

• Werapamil – w trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylatu (150 mg) z doustnym werapamilem, Cₘₐₓ i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej. Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cₘₐₓ około 2,8-krotnie i AUC około 2,5-krotnie). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cₘₐₓ około 1,9-krotnie i AUC około 1,7-krotnie) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cₘₐₓ około 1,6-krotnie i AUC około 1,5-krotnie). Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po dabigatranie eteksylanie.
• Amiodaron – w trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg, nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cₘₐₓ dabigatranu odpowiednio około 1,6-krotnie i 1,5-krotnie. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu.
• Chinidyna – podawana w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1000 mg, razem z dabigatranem eteksylatem podawanym dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez, powodowała zwiększenie AUCτ,ss i Cₘₐₓ,ss dabigatranu średnio, odpowiednio, o około 1,53-krotnie i 1,56-krotnie.
• Klarytromycyna – w trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z dabigatranem eteksylanem stwierdzono około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cₘₐₓ.

⁵

Tikagrelor – po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylatu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cₘₐₓ dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73-krotnie i 1,95-krotnie. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cₘₐₓ i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46-krotnie. Należy przestrzegać zalecanej metody rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej – naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą, kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru jest podana 2 godziny po dawce 110 mg dabigatranu eteksylatu.⁶

Pozakonazol – również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylatu z pozakonazolem.⁷

Induktory P-gp

Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylatu z induktorami P-gp takimi jak:

• Ryfampicyna – wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym 7. dnia po zakończeniu leczenia ryfampicyną.
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)
• Karbamazepina
• Fenytoina

⁸

Inhibitory proteazy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów proteazy, takich jak rytonawir i jego połączenia z innymi inhibitorami proteazy. Związki te wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylatem.⁹

Substrat P-gp

Digoksyna – gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.¹⁰

Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i hamującymi agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie z jednoczesnym stosowaniem dabigatranu eteksylatu z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia:

• Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (UFH), heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna)
• Produkty lecznicze trombolityczne
• Antagoniści witaminy K
• Rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty
• Produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon

¹¹

Z danych uzyskanych z badania III fazy RE-LY obserwowano, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zarówno z dabigatranem eteksylanu, jak i warfaryną powoduje wzrost częstości występowania poważnych krwawień średnio o 2,5 raza, głównie związanych ze zmianą leczenia lekami przeciwzakrzepowymi na inne. Ponadto zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, kwasu acetylosalicylowego (ASA) lub klopidogrelu zarówno z dabigatranem eteksylanu, jak i warfaryną średnio podwajało ryzyko poważnych krwawień.¹²

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.¹³

Szczegółowe informacje o interakcjach z wybranymi produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i hamującymi agregację płytek:

• NLPZ – w trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z dabigatranem eteksylanu nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu RE-LY leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny.
• Klopidogrel – u zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cₘₐₓ,ss dla dabigatranu i pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUCτ,ss oraz Cₘₐₓ,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40%.
• Kwas acetylosalicylowy – skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg.
• Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) – nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatran eteksylan. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko dabigatranem eteksylatem. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie.

¹⁴

Inne interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) – SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu RE-LY we wszystkich leczonych grupach.¹⁵

Substancje wpływające na pH żołądka

• Pantoprazol – w trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z dabigatranem eteksylanu w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia dabigatranem eteksylanu.
• Ranitydyna – podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem eteksylanem nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

¹⁶

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi

Dabigatran eteksylat i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi produktami leczniczymi.¹⁷

Interakcje dabigatranu z alkoholem

W dostępnej dokumentacji produktu Dabigatran Etexilate Adamed nie przedstawiono szczegółowych informacji na temat interakcji dabigatranu z alkoholem. Należy jednak mieć na uwadze, że alkohol może wpływać na ryzyko krwawienia poprzez kilka mechanizmów:

• Alkohol w większych ilościach może hamować agregację płytek krwi, co w połączeniu z przeciwzakrzepowym działaniem dabigatranu może zwiększać ryzyko krwawień
• Przewlekłe spożywanie alkoholu może upośledzać funkcję wątroby, co może wpływać na metabolizm leków, w tym dabigatranu
• Alkohol może powodować uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, zwiększając ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe

Ze względu na ryzyko zwiększonego krwawienia, zaleca się ostrożność podczas spożywania alkoholu przez pacjentów przyjmujących dabigatran eteksylat. Pacjenci powinni zostać poinformowani o potencjalnym zwiększeniu ryzyka krwawienia przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu. Zaleca się unikanie nadmiernego spożycia alkoholu podczas terapii dabigatranem.

Tabela interakcji dabigatranu