Właściwości farmakokinetyczne
Cytalopram

Właściwości farmakokinetyczne cytalopramu

Cytalopram jest racematem, przy czym przyjmuje się, że enancjomer S jest głównie odpowiedzialny za działanie farmakodynamiczne substancji. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane farmakokinetyczne dotyczące cytalopramu jako racematu, z uwzględnieniem różnych aspektów jego losów w organizmie ludzkim.¹

Wchłanianie

Cytalopram charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane średnio po 3-4 godzinach od przyjęcia (zakres od 1 do 7 godzin), przy czym wartość ta może nieznacznie się różnić w zależności od preparatu – od 3 godzin dla preparatu Cipramil do 4 godzin dla preparatu Aurex.^{2 3 4}

Istotną cechą wchłaniania cytalopramu jest fakt, że spożycie pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania substancji. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 80%, co wskazuje na dobrą absorpcję leku z przewodu pokarmowego.^{5 6}

Dystrybucja

Po wchłonięciu cytalopram jest dystrybuowany w organizmie, osiągając pozorną objętość dystrybucji (Vd) wynoszącą od 12 do 17 l/kg masy ciała. Ta stosunkowo duża objętość dystrybucji wskazuje na znaczny stopień przenikania leku do tkanek.^{7 8 9}

Stopień wiązania cytalopramu i jego głównych metabolitów z białkami osocza jest stosunkowo niski i wynosi mniej niż 80%. To umiarkowane wiązanie z białkami może wpływać na mniejsze ryzyko interakcji z innymi lekami poprzez wypieranie z połączeń białkowych.^{10 11}

Metabolizm

Cytalopram podlega intensywnym procesom metabolicznym, głównie w wątrobie. Metabolizm prowadzi do powstania kilku metabolitów, z których część wykazuje aktywność farmakologiczną podobną do związku macierzystego.

Głównymi metabolitami cytalopramu są:

• Demetylocytalopram (główny metabolit) – powstaje poprzez demetylację; stężenie wynosi zwykle 30-50% stężenia cytalopramu w osoczu^{12 13}
• Didemetylocytalopram – powstaje poprzez dalszą demetylację; stężenie wynosi zwykle 5-10% stężenia cytalopramu¹⁴
• N-tlenek cytalopramu¹⁵
• Deaminowana pochodna kwasu propionowego – jedyny nieaktywny metabolit¹⁶

Wszystkie aktywne metabolity wykazują działanie jako selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), jednak ich aktywność jest znacznie słabsza niż związku macierzystego.^{17 18}

W metabolizmie cytalopramu uczestniczą głównie izoenzymy cytochromu P450:

• CYP2C19 (około 38%)
• CYP3A4 (około 31%)
• CYP2D6 (około 31%)^{19 20}

Cytalopram w postaci niezmienionej jest głównym związkiem aktywnym obecnym w osoczu.^{21 22}

Eliminacja

Okres półtrwania cytalopramu w fazie eliminacji (T½β) wynosi około 1,5 doby (36 godzin), z zakresem od 28 do 42 godzin.^{23 24 25}

Po podaniu doustnym osoczowy klirens cytalopramu wynosi około 0,3-0,4 l/min. Natomiast klirens po podaniu doustnym (Cloral) wynosi około 0,4-0,41 l/min.^{26 27 28}

Cytalopram jest eliminowany z organizmu dwoma głównymi drogami:

• Głównie przez wątrobę/z żółcią (85% dawki)
• Przez nerki (15% dawki)^{29 30}

Od 12 do 23% podanej dawki wydalane jest w moczu w niezmienionej postaci.^{31 32}

Szczegółowe wartości klirensu wynoszą:

• Klirens wątrobowy (resztkowy): około 0,3-0,35 l/min
• Klirens nerkowy: około 0,05-0,08 l/min^{33 34}

Liniowość kinetyki i stan stacjonarny

Farmakokinetyka cytalopramu ma charakter liniowy, co oznacza, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia w osoczu.^{35 36}

Stężenie cytalopramu w osoczu osiąga stan stacjonarny po 1-2 tygodniach regularnego podawania.^{37 38}

Po podaniu dawki 40 mg cytalopramu na dobę, średnie stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi:

• 300 nmol/l (zakres 165-405 nmol/l) według danych z ChPL Aurex i Cipramil^{39 40}
• 250 nmol/l (zakres 100-500 nmol/l) według danych z ChPL Citabax⁴¹

Warto zauważyć, że nie stwierdzono wyraźnej zależności między stężeniem cytalopramu w osoczu a działaniem leczniczym lub występowaniem działań niepożądanych.^{42 43}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce cytalopramu w porównaniu z młodszymi osobami:

• Wydłużony biologiczny okres półtrwania do 1,5-3,75 doby
• Zmniejszony klirens (0,08-0,3 l/min) spowodowany wolniejszym metabolizmem^{44 45}

Stężenia cytalopramu w stanie stacjonarnym są około dwa razy większe u osób w podeszłym wieku w porównaniu do młodszych pacjentów leczonych tą samą dawką.^{46 47}

Ekspozycja układowa (AUC) u osób w podeszłym wieku jest około 50% większa w porównaniu do zdrowych, młodych ochotników.⁴⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce cytalopramu:

• Wolniejsza eliminacja cytalopramu
• Okres półtrwania leku i stężenie w osoczu są około dwukrotnie większe w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby^{49 50}

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek:

• Wydalanie nerkowe cytalopramu jest nieco wolniejsze
• Zmiany te nie mają jednak istotnego wpływu na ogólne właściwości farmakokinetyczne cytalopramu^{51 52}

Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania cytalopramu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (z klirensem kreatyniny mniejszym niż 20-30 ml/min).⁵³ <sup data-drug="Citalopram Vitabalans" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Obecnie brak danych odnośnie leczenia pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 54

Polimorfizm genetyczny

Metabolizm cytalopramu wykazuje pewne cechy polimorfizmu genetycznego, jednak większość dostępnych danych wskazuje, że nie mają one istotnego znaczenia klinicznego:

• W badaniach in vivo stwierdzono, że metabolizm cytalopramu nie wykazuje istotnego z klinicznego punktu widzenia polimorfizmu oksydacji sparteiny/debryzochiny (CYP2D6)^{55 56}
• U osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2C19 obserwowano dwukrotnie większe stężenie cytalopramu w osoczu w porównaniu do osób z normalnym metabolizmem^{57 58}
• Nie obserwowano natomiast znaczących zmian w ekspozycji u osób wolno metabolizujących przy udziale enzymu CYP2D6^{59 60}

U osób, o których wiadomo, że wolno metabolizują leki przy udziale izoenzymu CYP2C19, należy zachować ostrożność i rozważyć zastosowanie dawki początkowej 10 mg.^{61 62}

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Nie stwierdzono wyraźnej zależności między stężeniem cytalopramu w osoczu a odpowiedzią terapeutyczną lub działaniami niepożądanymi.^{63 64}

Metabolity cytalopramu, mimo że posiadają pewne działanie farmakologiczne, nie przyczyniają się istotnie do ogólnego działania przeciwdepresyjnego.^{65 66}