Właściwości farmakodynamiczne
Cylazapryl

Właściwości farmakodynamiczne cylazaprylu

Cylazapryl jest substancją czynną należącą do grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), stosowaną w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz przewlekłej niewydolności serca. Jego działanie farmakodynamiczne opiera się na hamowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron, co prowadzi do znaczących efektów terapeutycznych w układzie sercowo-naczyniowym.^{1 2}

Mechanizm działania

Cylazapryl jest przekształcany w organizmie do aktywnego metabolitu – cylazaprylatu, który jest swoistym, długo działającym inhibitorem konwertazy angiotensyny. Mechanizm działania polega na hamowaniu aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron poprzez blokowanie przekształcania nieaktywnej angiotensyny I w angiotensynę II, która jest substancją o silnym działaniu naczynioskurczowym.^{3 4}

Poprzez blokowanie konwersji angiotensyny I w angiotensynę II, cylazapryl powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, zmniejszenie oporu naczyniowego oraz redukcję ciśnienia tętniczego. Co istotne, działanie farmakologiczne cylazaprylu w zalecanych dawkach utrzymuje się przez okres do 24 godzin zarówno u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, jak i u chorych z przewlekłą niewydolnością serca.^{5 6}

Efekty farmakodynamiczne w nadciśnieniu tętniczym

Działanie cylazaprylu w nadciśnieniu tętniczym charakteryzuje się następującymi cechami:

• Obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego u pacjentów w pozycji leżącej i stojącej, zwykle bez składowej ortostatycznej^{7 8}
• Skuteczność w leczeniu wszystkich stopni nadciśnienia tętniczego pierwotnego oraz nadciśnienia pochodzenia nerkowego^{9 10}
• Początek działania hipotensyjnego obserwuje się zwykle w ciągu pierwszej godziny po podaniu^{11 12}
• Maksymalne działanie hipotensyjne występuje między trzecią a siódmą godziną po podaniu^{13 14}
• Częstość akcji serca pozostaje zwykle niezmieniona – cylazapryl nie powoduje odruchowej tachykardii, choć mogą wystąpić niewielkie i klinicznie nieistotne zmiany częstości pracy serca^{15 16}
• U części pacjentów działanie przeciwnadciśnieniowe może się zmniejszać pod koniec okresu między kolejnymi dawkami^{17 18}
• Działanie hipotensyjne utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia, a po nagłym odstawieniu leku nie obserwowano gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego^{19 20}

Niezwykle ważnym aspektem działania cylazaprylu jest zachowanie wskaźnika przesączania kłębuszkowego i przepływu nerkowego, które pozostają zwykle niezmienione u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek, pomimo istotnego klinicznie zmniejszenia ciśnienia tętniczego.^{21 22}

Warto również zwrócić uwagę na różnice w działaniu cylazaprylu w zależności od przynależności etnicznej pacjentów. Działanie hipotensyjne cylazaprylu może być mniej skuteczne u pacjentów rasy czarnej niż u pozostałych ras. Jednakże, różnice te nie są już tak wyraźne, gdy cylazapryl stosuje się w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem.^{23 24}

Efekty farmakodynamiczne w przewlekłej niewydolności serca

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca dochodzi do nadmiernej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron oraz układu współczulnego, co prowadzi do skurczu naczyń w krążeniu ogólnym oraz sprzyja retencji sodu i wody.^{25 26}

Hamując aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron, cylazapryl poprawia warunki hemodynamiczne w przeciążonym sercu poprzez:

• Zmniejszenie oporu naczyniowego obwodowego (afterload)^{27 28}
• Obniżenie ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych (preload)^{29 30}

Ponadto, u pacjentów z niewydolnością serca cylazapryl istotnie zwiększa wydolność wysiłkową, co przyczynia się do poprawy jakości życia.^{31 32}

Zarówno działanie hemodynamiczne, jak i kliniczne cylazaprylu w niewydolności serca występuje szybko i utrzymuje się w czasie leczenia.^{33 34}

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzano badań klinicznych dowodzących wpływu cylazaprylu na zachorowalność i śmiertelność w niewydolności serca.^{35 36}

Skojarzenie cylazaprylu z hydrochlorotiazydem

Mechanizm działania połączenia

Połączenie cylazaprylu z hydrochlorotiazydem stanowi skuteczne skojarzenie o uzupełniającym się mechanizmie działania. Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym, który wywiera działanie hipotensyjne poprzez zmniejszenie objętości płynów pozakomórkowych i hamowanie wchłaniania zwrotnego sodu w korowym odcinku ramienia wstępującego pętli nefronu. Zwiększa on wydalanie sodu i chlorków oraz w mniejszym stopniu wydalanie potasu i magnezu, przez co zwiększa diurezę.^{37 38}

Stosowanie hydrochlorotiazydu prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza i wydzielania aldosteronu, co powoduje zmniejszenie stężenia potasu w surowicy.^{39 40}

Skuteczność kliniczna skojarzenia

Działanie przeciwnadciśnieniowe skojarzenia cylazaprylu z hydrochlorotiazydem ma charakter addytywny, co prowadzi do:

• Większego odsetka pacjentów z nadciśnieniem tętniczym reagujących na leczenie^{41 42}
• Większego zmniejszenia ciśnienia tętniczego niż w przypadku poszczególnych składników stosowanych osobno^{43 44}

Przeprowadzone badania kliniczne wykazały, że w porównaniu z placebo, skojarzenie cylazaprylu i hydrochlorotiazydu podawanych raz na dobę w różnych dawkach, zmniejsza skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi w 24 godziny po podaniu w stopniu, który jest zarówno statystycznie znamienny, jak i klinicznie istotny.^{45 46}

Szczególnie korzystne efekty obserwuje się u pacjentów nieodpowiadających na monoterapię cylazaprylem w dawce 5 mg – dodanie małej dawki hydrochlorotiazydu (12,5 mg) raz na dobę znacznie poprawia odpowiedź na leczenie.^{47 48}

Co ważne, skojarzenie cylazaprylu z hydrochlorotiazydem wykazuje skuteczność niezależnie od wieku, płci i rasy pacjentów.^{49 50}

Dane z badań klinicznych związanych z podwójną blokadą układu RAA

W kontekście farmakodynamiki cylazaprylu istotne są wyniki dużych badań klinicznych oceniających bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z innymi lekami blokującymi układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA).

Badania ONTARGET i VA NEPHRON-D

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.^{51 52}

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.^{53 54}

Z kolei badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.^{55 56}

Wyniki obu badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej podczas jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie, w porównaniu z monoterapią.^{57 58}

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych wszystkich leków z grupy inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają zastosowanie również w przypadku cylazaprylu.^{59 60}

W oparciu o powyższe wyniki, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.^{61 62}

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) również dostarczyło istotnych danych dotyczących podwójnej blokady układu RAA. Zostało ono zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.^{63 64}

Badanie to zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Wykazano, że zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. W grupie leczonej aliskirenem odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.^{65 66}

Dane epidemiologiczne dotyczące hydrochlorotiazydu jako składnika preparatów skojarzonych

Związek z nieczerniakowym nowotworem złośliwym skóry

W przypadku preparatów skojarzonych zawierających cylazapryl i hydrochlorotiazyd, istotne są dane epidemiologiczne dotyczące związku między stosowaniem hydrochlorotiazydu (HCTZ) a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). Na podstawie dostępnych badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC.^{67 68}

W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby. Wykazano, że duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym ilorazem szans (OR) dla BCC rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC.^{69 70}

W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na HCTZ z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). W badaniu porównywano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).^{71 72}

^{73 74}