Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Cylazapryl

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania cylazaprylu

Cylazapryl, jako substancja aktywna stosowana w lekach takich jak Cazaprol, Cazacombi, Inhibace Plus i Symibace, został dokładnie przebadany pod kątem bezpieczeństwa w warunkach przedklinicznych. Dane te obejmują ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału kancerogennego, mutagennego oraz wpływu na reprodukcję.¹²

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej cylazaprylu wykazały, że substancja ta charakteryzuje się niską toksycznością po podaniu doustnym. Średnie dawki letalne (LD50) określone w badaniach na szczurach, myszach i makakach jawajskich przekraczały 2000 mg/kg masy ciała, co stanowi wielokrotność dawek stosowanych terapeutycznie u ludzi.³⁴

Co istotne, w przypadku cylazaprylu stosowanego w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem (jak w preparatach Cazacombi i Inhibace Plus), nie zaobserwowano nasilenia toksyczności ostrej. Badania na myszach potwierdziły, że skojarzone podanie obu substancji nie zwiększa toksyczności cylazaprylu.⁵⁶

Toksyczność podprzewlekła i przewlekła

W badaniach toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej cylazaprylu stosowanego w monoterapii, głównym narządem docelowym dla potencjalnych działań toksycznych były nerki. Jest to charakterystyczne dla całej grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE). Obserwowane zmiany obejmowały:⁷⁸

• Zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu
• Pogrubienie tętniczek kłębuszkowych
• Hiperplazję komórek okołokłębkowych (w niektórych przypadkach)

⁹¹⁰

Należy podkreślić, że obserwowane zmiany miały charakter odwracalny i występowały wyłącznie przy zastosowaniu dawek wielokrotnie przewyższających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Zmiany te są konsekwencją nadmiernej aktywności farmakodynamicznej cylazaprylu i nie stanowią dowodu na toksyczność leku w dawkach terapeutycznych.¹¹¹²

W badaniach toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej hydrochlorotiazydu prowadzonych na szczurach i psach nie wykazano istotnych zmian, z wyjątkiem zaburzeń równowagi elektrolitowej, przede wszystkim hipokaliemii.¹³¹⁴

W badaniach oceniających skojarzone stosowanie cylazaprylu z hydrochlorotiazydem otrzymano wyniki podobne do tych obserwowanych podczas monoterapii cylazaprylem. Główne efekty terapii skojarzonej to:¹⁵¹⁶

• Zmniejszenie indukowanej przez tiazyd utraty potasu
• Zmniejszenie aktywności motorycznej przy stosowaniu dużych dawek u małp

¹⁷¹⁸

Potencjał kancerogenny

Badania potencjału kancerogennego cylazaprylu przeprowadzone na myszach i szczurach nie dostarczyły dowodów na działanie rakotwórcze tej substancji.¹⁹²⁰

Nie przeprowadzono testów oceniających potencjał kancerogenny skojarzenia cylazaprylu z hydrochlorotiazydem.²¹²²

Potencjał mutagenny

Cylazapryl nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w licznych testach przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo.²³²⁴

Również skojarzenie cylazaprylu z hydrochlorotiazydem, testowane w dawkach terapeutycznych, nie wykazywało istotnego potencjału mutagennego.²⁵²⁶

Wpływ na rozród i rozwój

Zaburzenie płodności

Nie przeprowadzono dedykowanych badań oceniających wpływ skojarzenia cylazaprylu z hydrochlorotiazydem na wydolność w okresie około- i poporodowym oraz płodność.²⁷²⁸

W badaniach monoterapii cylazaprylem wykazano jednak, że substancja ta nie wpływa na płodność samic i samców szczurów.²⁹³⁰

Potencjał teratogenny

Badania cylazaprylu stosowanego w monoterapii nie wykazały działania teratogennego u szczurów i makaków jawajskich.³¹³² Również skojarzenie cylazaprylu z hydrochlorotiazydem nie wykazywało działania teratogennego w badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach.³³³⁴

Jednakże, podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, w badaniach cylazaprylu na szczurach obserwowano oznaki działania toksycznego na płody. Główne obserwacje obejmowały:³⁵³⁶

• Zwiększoną liczbę strat ciąż przed implantacją
• Mniejszą liczbę płodów zdolnych do życia

³⁷³⁸

Istotne jest, że powyższe efekty występowały jedynie przy dawce 50 mg/kg, która stanowi wielokrotność dawek stosowanych terapeutycznie u ludzi. Przy dawce 5 mg/kg/dobę obserwowano nieco częstsze występowanie rozszerzenia miednicy u szczurów.³⁹⁴⁰

Działanie klasy inhibitorów ACE

Dane przedkliniczne wskazują, że inhibitory konwertazy angiotensyny jako klasa leków mogą wykazywać szkodliwe działanie w późnej fazie rozwoju płodowego. Efekty te obejmują:⁴¹⁴²

• Zgon płodu
• Wady wrodzone, szczególnie w obrębie czaszki
• Fetotoksyczność
• Opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego
• Przetrwały przewód tętniczy

⁴³⁴⁴

Uważa się, że te nieprawidłowości rozwojowe są spowodowane dwoma mechanizmami:⁴⁵⁴⁶

• Bezpośrednim wpływem inhibitorów ACE na układ renina-angiotensyna u płodu
• Niedokrwieniem wynikającym z niedociśnienia u matki, prowadzącym do zmniejszonego przepływu krwi między płodem a łożyskiem oraz ograniczonego dopływu tlenu i substancji odżywczych do płodu

⁴⁷⁴⁸