Właściwości farmakokinetyczne
Cylastatyna

Właściwości farmakokinetyczne cylastatyny

Cylastatyna jest substancją stosowaną w połączeniu z imipenemem, pełniącą rolę inhibitora enzymu dehydropeptydazy-I w nerkach. Jej kluczową funkcją jest hamowanie metabolizmu imipenemu, co umożliwia osiągnięcie terapeutycznych stężeń antybiotyku zarówno w osoczu, jak i w moczu. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące farmakokinetyki cylastatyny.¹²

Stężenie w osoczu po podaniu dożylnym

Po dożylnym podaniu cylastatyny w skojarzeniu z imipenemem w infuzji trwającej 20 minut, maksymalne stężenie cylastatyny w osoczu wykazuje zależność od zastosowanej dawki. W badaniach klinicznych zaobserwowano następujące wartości:³⁴

Średnie maksymalne stężenie cylastatyny w osoczu po podaniu dawek 250 mg + 250 mg, 500 mg + 500 mg i 1000 mg + 1000 mg wyniosło odpowiednio 22, 42 i 72 μg/ml.⁵⁶

Dystrybucja cylastatyny

Cylastatyna charakteryzuje się umiarkowanym wiązaniem z białkami osocza. Wszystkie analizowane źródła podają zgodnie, że cylastatyna wiąże się z białkami ludzkiej surowicy krwi w około 40%.⁷⁸⁹

Metabolizm i eliminacja

Okres półtrwania cylastatyny w osoczu wynosi około 1 godziny, co jest wartością porównywalną z okresem półtrwania imipenemu.¹⁰¹¹

Wydalanie cylastatyny zachodzi głównie drogą nerkową. Około 70-80% podanej dawki cylastatyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 10 godzin od podania leku, przy czym nie wykryto dalszego wydalania cylastatyny z moczem po tym czasie.¹²¹³

Metabolizm cylastatyny obejmuje częściową przemianę do metabolitu N-acetylowego, który stanowi około 10% podanej dawki. Co istotne, działanie hamujące aktywność dehydropeptydazy tego metabolitu jest porównywalne z działaniem samej cylastatyny.¹⁴¹⁵

Po eliminacji cylastatyny z krwiobiegu aktywność dehydropeptydazy-I w nerkach szybko powraca do stanu wyjściowego.¹⁶¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Pacjenci z niewydolnością nerek

Farmakokinetyka cylastatyny ulega istotnym zmianom u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Po podaniu dożylnym leku w jednorazowej dawce 250 mg + 250 mg, wartość pola pod krzywą (AUC) cylastatyny zwiększa się w zależności od stopnia niewydolności nerek:<sup data-drug="Imipenem + Cylastatin AptaPharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu dożylnym imipenemu z cylastatyną w jednorazowej dawce wynoszącej 250 mg + 250 mg, wartość pola pod krzywą (AUC) imipenemu zwiększyła się odpowiednio 1,1-krotnie, 1,9-krotnie i 2,7-krotnie u osób z lekką (klirens kreatyniny [CrCL] 50–80 mL/min/1,73 m2), umiarkowaną (CrCL 30–<50 mL/min/1,73 m2) i ciężką (CrCL 80 mL/min/1,73 m2), a wartość AUC cylastatyny zwiększyła się odpowiednio 1,6-krotnie, 2,0-krotnie i 6,2-krotnie u osób z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.”>18<sup data-drug="Imipenem + Cylastatyna Ranbaxy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu dożylnym produktu leczniczego Imipenem + Cylastatyna Ranbaxy w jednorazowej dawce wynoszącej 250 mg + 250 mg, wartość pola pod krzywą (AUC) imipenemu zwiększyła się odpowiednio 1,1-krotnie, 1,9-krotnie i 2,7-krotnie u osób z lekką (klirens kreatyniny [CrCL] 50-80 ml/min/1,73 m2), umiarkowaną (CrCL 30-<50 ml/min/1,73 m2) i ciężką (CrCL 80 ml/min/1,73 m2), a wartość AUC cylastatyny zwiększyła się odpowiednio 1,6-krotnie, 2,0-krotnie i 6,2-krotnie u osób z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.”>19

• 1,6-krotnie u osób z lekką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny [CrCL] 50-80 ml/min/1,73 m²)
• 2,0-krotnie u osób z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-<50 ml/min/1,73 m²)
• 6,2-krotnie u osób z ciężką niewydolnością nerek (CrCL <30 ml/min/1,73 m²)

<sup data-drug="Imipenem/Cilastatin Kabi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu dożylnym imipenemu z cylastatyną w jednorazowej dawce wynoszącej 250 mg + 250 mg, wartość pola pod krzywą (AUC) imipenemu zwiększyła się odpowiednio 1,1-krotnie, 1,9-krotnie i 2,7-krotnie u pacjentów z lekkimi (klirens kreatyniny [CrCL] 50-80 ml/min/1,73 m2), umiarkowanymi (CrCL 30-<50 ml/min/1,73 m2) i ciężkimi (CrCL 80 ml/min/1,73 m2), a wartość AUC cylastatyny zwiększyła się odpowiednio 1,6-krotnie, 2,0-krotnie i 6,2-krotnie u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.”>20

Szczególnie wyraźny wzrost ekspozycji na cylastatynę obserwuje się u pacjentów hemodializowanych. Po podaniu dożylnym imipenemu z cylastatyną w dawce jednorazowej 250 mg + 250 mg w okresie 24 godzin po hemodializie, wartość AUC cylastatyny wzrasta 16,4-krotnie w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.²¹²²

Wraz z pogarszaniem się czynności nerek zmniejszają się parametry farmakokinetyczne cylastatyny, takie jak wydalanie z moczem, klirens nerkowy i klirens osoczowy. Z tego względu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczna jest odpowiednia modyfikacja dawki leku.²³²⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u zdrowych ochotników w podeszłym wieku (65-75 lat) z prawidłową dla wieku czynnością nerek wykazały, że średni okres półtrwania cylastatyny w osoczu wynosi 69 ± 15 minut.²⁵²⁶

Po dożylnym podaniu imipenemu z cylastatyną w dawce jednorazowej 500 mg + 500 mg przez 20 minut, farmakokinetyka cylastatyny odpowiada parametrom obserwowanym u osób z nieznaczną niewydolnością nerek, jednak nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. Wielokrotne podawanie leku nie wpływa na farmakokinetykę cylastatyny i nie obserwuje się jej kumulacji.²⁷²⁸

Dzieci i młodzież

W dostępnych źródłach brak jest szczegółowych informacji dotyczących farmakokinetyki samej cylastatyny u dzieci i młodzieży. Dane dotyczą głównie skojarzenia imipenemu z cylastatyną, gdzie obserwuje się, że narażenie ustrojowe dzieci i młodzieży po podaniu dawki (25 mg + 25 mg)/kg masy ciała było o 9% większe niż u osób dorosłych otrzymujących dawkę 1000 mg + 1000 mg.²⁹³⁰

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących farmakokinetyki cylastatyny u pacjentów z niewydolnością wątroby. Ze względu na to, że cylastatyna, podobnie jak imipenem, jest metabolizowana przez wątrobę w ograniczonym zakresie, można spodziewać się, że niewydolność wątroby nie będzie miała istotnego wpływu na jej farmakokinetykę. Dlatego też u pacjentów z niewydolnością wątroby nie ma potrzeby modyfikacji dawki.³¹³²